Алфавит генетический: Генетический алфавит расширен. Или нет?

Генетический алфавит расширен. Или нет?

Дмитрий Жарков
«Наука из первых рук» №1(61), 2015

В десятку наиболее выдающихся результатов 2014 г. вошли работы исследователей из Скриппсовского института (Ла-Холья, США), которые не только создали ДНК с двумя новыми «буквами» генетического кода, но и заставили ее воспроизводиться внутри кишечной палочки — традиционного экспериментального объекта молекулярных биологов.

Как всем известно со школьной скамьи, «текст» молекулы ДНК — хранилища наследственной информации — написан всего четырьмя «буквами»: A, T, G и C.  Буквы эти обозначают четыре азотистых основания — аденин, тимин, гуанин и цитозин, которые крепятся к сахарофосфатному остову. Две такие конструкции и составляют знаменитую двойную спираль ДНК, которая в итоге содержит все инструкции по постройке и работе нашего организма.

Две цепи ДНК связаны друг с другом по принципу комплементарности: напротив A в одной цепи всегда стоит T в другой, а напротив G — всегда C. Между «противоположными» основаниями в этих парах образуются так называемые водородные связи, что и определяет соответствие оснований друг другу. Например, между A и C такие связи образоваться не могут, поэтому и говорят, что основания подходят друг к другу как ключ к замку.

Структура ДНК стала известна еще в середине прошлого века, и уже тогда ученые стали задаваться вопросами: почему живая природа использует именно эти две пары оснований, а не какие-нибудь другие, и нельзя ли как-нибудь «подкрутить винтики» в клетке, чтобы заставить ее использовать другие основания? Ответ на первый вопрос не получен до сих пор. Многие специалисты в области предбиологической эволюции предполагают, что такой выбор был случайностью, которая закрепилась в дальнейшем, когда был пройден самый трудный этап возникновения жизни на нашей планете — когда молекулы стали «репликаторами», т. е. научились воспроизводить сами себя.

Вероятность такого события очень мала, поэтому неудивительно, что если даже некогда и существовали комплементарные пары с другими основаниями, они просто не прошли через это «бутылочное горлышко» эволюции. Впрочем, первой молекулой-репликатором, скорее всего, была не ДНК, а РНК, которая, кстати сказать, вместо тимина использует еще одно азотистое основание — урацил, также образующий пары с аденином. При переходе к «миру ДНК» урацил заменился на тимин по причинам, связанным с надежностью хранения информации.

Самое интересное, что и сейчас известны организмы, у которых «великолепная четверка» отличается от описанной в школьном учебнике. Например, у многих бактериофагов — вирусов, поражающих бактерии, место тимина в ДНК занимает урацил либо гидроксиметилурацил или другие производные урацила с дополнительно присоединенным углеводным остатком. Такая «подмена» помогает вирусу защищаться от охранных систем бактерий, расщепляющих проникшую внутрь чужеродную ДНК. А в 1970-х гг. в обыкновенной луже ленинградские микробиологи обнаружили бактериофаг, у которого аденин полностью заменен другим основанием, 2,6-диаминопурином.

Что касается второго вопроса, то он лег в основу нового направления молекулярной биологии — создания искусственного генетического кода. Специалисты в этой области занимаются не только поиском возможностей создания альтернативных пар оснований, но и способов введения в структуру белков неканонических аминокислот (как известно, генетические системы всех известных на сегодня живых организмов кодируют ровно 20 «стандартных» аминокислот). Понятно, что если научиться собирать ДНК из расширенного репертуара пар оснований и заложить в код возможность включения в белки нестандартных аминокислот, то это откроет невиданные перспективы перед синтетической биологией — областью науки, занимающейся созданием несуществующих в природе живых систем и процессов.

На фоне такой глобальной проблемы достижение, отмеченное журналом Science, не выглядит чем-то сногсшибательным. Скорее это — очередная ступенька лестницы, строительство которой началось два десятилетия назад, причем ступенька не очень высокая. Главный концептуальный прорыв на этом пути был совершен еще в конце 1990-х гг. группой под руководством Э. Кула (Рочестерский университет, США), которая показала, что для создания стабильной пары оснований, хорошо укладывающейся в двойную спираль ДНК, вовсе не нужны водородные связи. Можно сделать искусственные основания, вообще не содержащие ни одного атома, способного образовывать такие связи, и они смогут не только стабильно существовать в ДНК, но и без проблем включаться в нее обычными ферментами ДНК-полимеразами, по крайней мере, некоторыми из них.

В лаборатории Ф. Роумсберга, удостоенной внимания редакторов Science, неклассическими основаниями занимаются уже не первый год. Но до недавних пор все исследования в этом направлении выполнялись in vitro, т.  е. «в пробирке», а не в живой клетке. В этот раз исследователи взяли одну из таких «безводородных» пар оснований и попытались заставить ее воспроизводиться внутри бактерии кишечной палочки, традиционно используемой для экспериментов молекулярными биологами.

Однако в живом организме основания не возникают по желанию экспериментатора. За каждой из четырех букв в ДНК стоит многоходовая схема их синтеза в клетке и, разумеется, основания, придуманные химиками, клетка сама делать не может. Поэтому ученые схитрили: они ввели в бактерии белок из клеточной стенки диатомовой водоросли Phaeodactylum tricornutum, который способен захватывать те самые отдельные «буквы» ДНК непосредственно из внешней среды. Соответ­ственно, ненатуральные основания (точнее, не сами основания, а дезоксинуклеозидтрифосфаты — «кирпичики» с частью сахарофосфатного остова, из которых и строится ДНК) просто добавляли в культуральную среду, в которой росли такие бактерии.

Но существовала еще одна проблема, которую требовалось разрешить. Дело в том, что если заставить бактериальные клетки использовать ненатуральные основания в большом количестве, то бактерии просто не выживут, потому что существующий генетический аппарат не будет их «узнавать». Поэтому ученые ввели лишь одну-единственную ненатуральную пару, и то не напрямую в саму бактериальную ДНК, а в плазмиду — отдельную маленькую кольцевую молекулу ДНК, способную существовать и самовоспроизводиться внутри бактериальной клетки. А поскольку фермент ДНК-полимераза III, которая отвечает у бактерий за репликацию основной части генома, нестандартные основания вообще не узнает, ненатуральную пару оснований пришлось ставить даже не просто в плазмиду, а в очень маленький участок плазмиды, который синтезируется другим ферментом — ДНК-полимеразой I.

После всех этих манипуляций бактерии растили на обогащенной нестандартными основаниями среде в течение 15 часов — за это время клетки успевали поделиться 24 раза. Затем определяли, что находится в том месте плазмиды, где стояла ненатуральная пара. Если бы клетка не была способна при репликации использовать соответствующие друг другу неканонические нуклеотиды, а встраивала напротив них нормальные, то ненатуральная пара после 24 делений сохранилась бы только в 1 случае из 17 млн! Однако на самом деле ничего подобного не произошло: ненатуральная пара сохранялась в 86% случаев, замена произошла только спустя нескольких суток дальнейшего роста.

Важность работы Роумсберга и его коллег неоспорима, ведь им действительно впервые удалось показать работоспособность ненатуральной пары оснований в живой клетке. Но говорить о том, что в ней удалось «расширить генетический алфавит», очень и очень преждевременно — эта фраза вынесена в заголовок статьи в Nature явно с рекламными целями. В конце концов, авторы статьи обошли самые главные неразрешенные проблемы искусственного генетического кода. Ведь для того, чтобы на деле расширить алфавит ДНК, нужно как минимум встроить в клетку пути синтеза неканонических нуклеотидов, сделать их совместимыми с основной системой репликации и, главное, придумать, как при помощи новых букв заставить клетку производить и новые белки.

Задача по-прежнему выглядит чрезвычайно сложной — примерно, как полет в космос в эпоху начала аэронавтики. В этом смысле работу Роумсберга и его коллег можно сравнить с запуском шара братьев Монгольфье. Но в космос в конце концов полетели не воздушные шары, так что хотя отмеченное Science достижение — безусловно, шаг в нужном направлении, пока непонятно, приведет ли к цели именно эта дорога.

Литература:
1. Власов В. В., Воробьев П. Е. Мир РНК: вчера и сегодня // Наука из первых рук. 2012. № 3(45). С. 40–49.
2. Malyshev D. A., Dhami K., Lavergne T. et al. A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet // Nature. 2014. V. 509. № 7500. P. 385–388.

Ученые создали полусинтетическую кишечную палочку – DW – 26.06.2014

Фото: picture-alliance/dpa

Наука

Владимир Фрадкин

26.06.201426 июня 2014 г.

Наследственная информация всех живых организмов закодирована в молекулах ДНК с помощью четырех букв генетического алфавита. Теперь ученые добавили к ним еще две буквы.

https://p.dw.com/p/1C2g5

Реклама

С тех пор, как ученые расшифровали структуру ДНК — носителя наследственной информации во всех живых организмах — прошло более 60 лет. Исследователи, в частности, выяснили, что с химической точки зрения ДНК является полимером, макромолекула которого состоит из повторяющихся звеньев — нуклеотидов, что каждый нуклеотид представляет собой комбинацию из азотистого основания, сахара-дезоксирибозы и фосфатной группы, и что в молекуле ДНК встречаются лишь четыре вида азотистых оснований — аденин, гуанин, тимин и цитозин.

Они обозначаются буквами А, Г, Т и Ц, которые принято именовать генетическим алфавитом, ведь именно последовательность азотистых оснований в молекуле ДНК и является тем кодом, что обеспечивает хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию программы развития и функционирования всех живых организмов. В популярной литературе утвердился своего рода образ-штамп: алфавитом, состоящим из четырех букв А, Г, Т, и Ц, написана книга жизни.

Ученым четырех букв генетического алфавита недостаточно

Однако в последние годы исследователи, работающие в сфере так называемой синтетической биологии, почувствовали, что столь скудного алфавита им для реализации некоторых интересных идей уже не хватает. А потому взялись за создание искусственных, не существующих в природе нуклеотидных оснований. Теперь американским ученым удалось внедрить их в геном живой бактерии — кишечной палочки Escherichia coli. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.

Тут важно иметь в виду, что молекула ДНК практически всегда состоит из двух цепочек (двойная спираль) и что азотистые основания одной цепочки соединены водородными связями с азотистыми основаниями другой цепочки, причем аденин образует пары только с тимином, а гуанин — только с цитозином. Теперь американские генетики обогатили геном энтеробактерии парой искусственных нуклеотидных оснований. Обозначения этих субстанций больше напоминают компьютерные пароли доступа повышенной надежности, чем пригодные в практике названия: одно вещество именуется d5SICSTP, другое dNaMTP. Но сами разработчики предпочитают называть их для простоты соответственно X и Y.

Природные нуклеотиды гидрофильны, искусственные — гидрофобны

Оба искусственных азотистых основания ученые синтезировали так, чтобы они по своим химическим свойствам существенно отличались от природных. Руководитель проекта Флойд Роумсберг (Floyd Romesberg), профессор химии в Исследовательском институте Скриппса в Ла-Холья, штат Калифорния, говорит: «Природные пары азотистых оснований характеризуются чрезвычайно высокой гидрофильностью, они образуют между собой водородные связи. Мы же хотели, чтобы наши искусственные основания с ними не смешивались — как жир и вода, — поэтому изначально конструировали их так, чтобы они были гидрофобными».

На поиск подходящих субстанций у профессора Роумсберга и его коллег ушло более десяти лет. С одной стороны, это должны были быть вещества, вообще не встречающиеся в природе. С другой стороны, имеющаяся в любой живой клетке ферментная система репарации, исправляющая повреждения ДНК, должна была не замечать данную аномалию, не воспринимать эти искусственные субстанции как чужеродные и подлежащие удалению. Все клеточные механизмы должны были работать как обычно, обрабатывать наследственную информацию так же, как если бы она была записана алфавитом из стандартных четырех букв, а не из шести. И в процессе деления клетки репликация этой необычной молекулы ДНК должна была, как положено, приводить к образованию двух дочерних копий, идентичных исходной родительской.

Многое пока неясно, но перспективы интересные

«Мы уже много лет занимаемся созданием неприродных нуклеотидов, — поясняет профессор Роумсберг. — Мы испробовали более 300 вариантов. Однако лишь теперь мы подобрали, наконец, такую пару нуклеотидных оснований, которую удалось интегрировать в живую бактерию. И добиться нормальной репликации этой необычной ДНК».

Пока, правда, неясно, выживет ли бактерия, если в ее геном внедрить не одну пару оснований X-Y, а множество таких пар. Неясно также, долго ли проживет такая полусинтетическая кишечная палочка и долго ли в ней будут сохраняться чужеродные буквы генетического алфавита. По крайней мере, в журнале Nature речь идет лишь о 24 репликациях в течение 15 часов. А самое главное, неясно, способны ли искусственные нуклеотиды участвовать в производстве белков.

Но профессор Роумсберг надеется, что генетический код из шести вместо четырех букв позволит придать бактерии целый ряд полезных биохимических свойств, которых она изначально не имела: «Если вы расширите генетический код за счет неприродных нуклеотидов, кодирующих дополнительные аминокислоты, то это даст возможность получать новые белки с необычными свойствами. Например, так можно производить лучшие лекарства — и быстрее».

Безопасность гарантированая самой природой

Никакой опасности для окружающей среды такие бактерии не представляют, подчеркивает ученый. Напротив, они гораздо легче поддаются контролю, чем генетически модифицированные микроорганизмы, полученные методами традиционной генной инженерии. «Мы должны снабжать наши бактерии неприродными компонентами ДНК, — поясняет профессор Роумсберг. — Бактерии не могут синтезировать эти нуклеотиды самостоятельно, нам приходится их кормить. С этой целью мы добавляем вещества Х и Y в питательную среду, а в геном кишечной палочки мы внедрили растительный ген, который придает водоросли — а теперь и нашей бактерии — способность поглощать нуклеотиды из окружающей среды. Если же прекратить подкормку бактерий искусственными нуклеотидами, все неприродное из ДНК кишечной палочки быстро исчезнет».

Значит, если даже такой полусинтетический микроорганизм ускользнет из лаборатории, выжить ему не суждено. Или же он откажется от неприродных компонентов в своем геноме и превратится в самую обычную бактерию, какой и был изначально.

Написать в редакцию

Реклама

Пропустить раздел Еще по теме

Еще по теме

Показать еще

Пропустить раздел Близкие темы

Близкие темы

ГенетикаПропустить раздел Топ-тема

1 стр. из 3

Пропустить раздел Другие публикации DW

На главную страницу

4 Новые буквы ДНК Double Life’s Alphabet

• Share на Facebook

• Share в Twitter

• Share на Reddit

• .

Кредит: Getty Images

ДНК жизни на Земле естественным образом хранит свою информацию всего в четырех ключевых химических веществах — гуанине, цитозине, аденине и тимине, обычно называемых G, C, A и T соответственно.

Теперь ученые удвоили это количество строительных блоков жизни, впервые создав синтетический генетический язык из восьми букв, который, кажется, хранит и расшифровывает информацию точно так же, как естественная ДНК.

В исследовании, опубликованном 22 февраля в Science , консорциум исследователей во главе со Стивеном Беннером, основателем Фонда прикладной молекулярной эволюции в Алачуа, Флорида, предполагает, что расширенный генетический алфавит теоретически может также поддерживать жизнь .

«Это настоящая достопримечательность, — говорит Флойд Ромесберг, химик-биолог из Научно-исследовательского института Скриппса в Ла-Хойя, Калифорния. По словам Ромесберга, исследование предполагает, что в этих четырех химических веществах, возникших на Земле, нет ничего особенно «волшебного» или особенного. «Это концептуальный прорыв», — добавляет он.

Обычно, когда пара нитей ДНК закручивается вокруг друг друга в виде двойной спирали, химические вещества каждой нити образуют пары: А связывается с Т, а С связывается с G.

Долгое время ученые пытались добавить больше пар этих химических веществ, также известных как основания, к этому генетическому коду. Например, Беннер впервые создал «неестественные» базы в 19 веке.80-е годы. За ними последовали и другие группы: в 2014 году лаборатория Ромесберга попала в заголовки газет после того, как вставила пару неестественных оснований в живую клетку.

Но последнее исследование впервые систематически демонстрирует, что комплементарные неестественные основания распознают и связываются друг с другом, и что двойная спираль, которую они образуют, сохраняет свою структуру.

Команда Беннера, в которую входят исследователи из различных компаний и учреждений США, создала синтетические буквы, изменив молекулярную структуру обычных оснований. Буквы ДНК образуют пары, потому что они образуют водородные связи: каждая содержит атомы водорода, которые притягиваются к атомам азота или кислорода своего партнера. Беннер объясняет, что это немного похоже на кубики Lego, которые соединяются вместе, когда отверстия и зубцы совпадают.

Путем регулировки этих отверстий и штырей команда придумала несколько новых пар оснований, в том числе пару с именами S и B и еще одну, названную P и Z. В последнем документе они описывают, как они комбинируют эти четыре синтетических основания. с натуральными. Исследователи назвали получившийся восьмибуквенный язык «хатимодзи» в честь японских слов «восемь» и «буква». Каждое из дополнительных оснований похоже по форме на одно из четырех естественных, но имеет разные схемы связывания.

Затем исследователи провели серию экспериментов, которые показали, что их синтетические последовательности имеют общие свойства с природной ДНК, необходимые для поддержания жизни.

Поиск данных

Чтобы работать как система хранения информации, ДНК должна следовать предсказуемым правилам, поэтому команда впервые продемонстрировала, что, подобно обычным основаниям, синтетические основания надежно образуют пары. Они создали сотни молекул синтетической ДНК и обнаружили, что буквы предсказуемо связываются со своими партнерами.

Затем они показали, что структура двойных спиралей остается стабильной независимо от порядка расположения синтетических оснований. Это важно, потому что для развития жизни последовательности ДНК должны иметь возможность изменяться без разрушения всей структуры. Используя рентгеновскую дифракцию, команда показала, что три разные последовательности синтетической ДНК сохраняют одинаковую структуру при кристаллизации.

Это значительный прогресс, говорит Филипп Холлигер, биолог-синтетик из Лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Великобритания, потому что другие методы расширения генетического алфавита не являются столь структурно обоснованными. Вместо химических веществ, которые используют водородные связи для образования пар, в этих других подходах в качестве основы используются водоотталкивающие молекулы. Их можно размещать с промежутками между естественными буквами, но структура ДНК нарушается, если они расположены в ряд.

Наконец, команда показала, что синтетическая ДНК может быть точно транскрибирована в РНК. «Способность хранить информацию не очень интересна для эволюции», — говорит Беннер. «Вы должны быть в состоянии передать эту информацию в молекулу, которая что-то делает».

Преобразование ДНК в РНК является ключевым этапом преобразования генетической информации в белки, рабочие лошадки жизни. Но некоторые последовательности РНК, известные как аптамеры, сами могут связываться со специфическими молекулами.

Команда Беннера создала синтетическую ДНК, которая кодирует определенный аптамер, а затем подтвердила, что транскрипция произошла и последовательность РНК функционирует правильно.

Холлигер говорит, что работа является захватывающей отправной точкой, но до создания настоящей восьмибуквенной синтетической генетической системы еще далеко. Один из ключевых вопросов, например, будет заключаться в том, может ли синтетическая ДНК реплицироваться полимеразами, ферментами, ответственными за синтез ДНК внутри организмов во время клеточного деления. Это было продемонстрировано для других методов, таких как метод Ромесберга, в котором используются водоотталкивающие основы.

Разнообразие жизни

Тем не менее, Беннер говорит, что работа показывает, что жизнь потенциально может поддерживаться основаниями ДНК с отличной от четырех известных нам структурой, что может иметь значение при поиске признаков жизни в других местах во Вселенной.

Добавление букв к ДНК также может иметь более приземленное применение.

Благодаря большему разнообразию генетических строительных блоков ученые потенциально могут создавать последовательности РНК или ДНК, которые могут делать вещи лучше, чем стандартные четыре буквы, включая функции, выходящие за рамки генетического хранения.

Например, группа Беннера ранее показала, что нити ДНК, включающие Z и P, лучше связываются с раковыми клетками, чем последовательности только из четырех стандартных оснований. А Беннер создал компанию, которая занимается коммерциализацией синтетической ДНК для использования в медицинской диагностике.

Исследователи потенциально могут использовать свою синтетическую ДНК для создания новых белков, а также РНК. Команда Беннера также разработала дополнительные пары новых оснований, открыв возможность создания структур ДНК, содержащих 10 или даже 12 букв. Но тот факт, что исследователи уже расширили генетический алфавит до восьми, сам по себе примечателен, говорит Ромесберг. «Это уже удваивает то, что есть в природе».

Эта статья воспроизведена с разрешения и впервые опубликована 21 февраля 2019 года.

ОБ АВТОРАХ

Читать дальше

19 июля 2015 г. 7:00

Ученые надеются, что новые генетические буквы, созданные в лаборатории, наделят ДНК новыми силами.

Елена Шмахало/Quanta Magazine

9ДНК 0004 хранит наш генетический код в виде элегантной двойной спирали. Но некоторые утверждают, что эта элегантность переоценена. «ДНК как молекула имеет много недостатков», — сказал Стивен Беннер, химик-органик из Фонда прикладной молекулярной эволюции во Флориде.

Почти 30 лет назад Беннер набросал улучшенные версии как ДНК, так и ее химической кузины РНК, добавив новые буквы и другие дополнения, которые расширили их репертуар химических подвигов. Он задавался вопросом, почему эти улучшения не произошли у живых существ. Природа написала весь язык жизни, используя всего четыре химические буквы: G, C, A и T. Наш генетический код не случайно остановился на этих четырех нуклеотидах? Или эта система была одной из многих возможностей, выбранных по чистой случайности? Возможно, расширение кода могло бы сделать его лучше.

Первые попытки Беннера синтезировать новые химические буквы потерпели неудачу. Но с каждым фальстартом его команда узнавала больше о том, что делает хороший нуклеотид, и лучше понимала точные молекулярные детали, которые заставляют работать ДНК и РНК. Усилия исследователей продвигались медленно, поскольку им приходилось разрабатывать новые инструменты для управления расширенным алфавитом, который они создавали. «Нам пришлось воссоздать для нашей искусственно созданной ДНК всю молекулярную биологию, на создание которой у эволюции ушло 4 миллиарда лет для естественной ДНК», — сказал Беннер.

Теперь, после десятилетий работы, команда Беннера синтезировала искусственно усиленную ДНК, которая функционирует почти так же, как и обычная ДНК, если не лучше. В двух статьях, опубликованных в журнале Американского химического общества в прошлом месяце, исследователи показали, что два синтетических нуклеотида, называемых P и Z, органично вписываются в спиральную структуру ДНК, сохраняя природную форму ДНК. Более того, последовательности ДНК, включающие эти буквы, могут эволюционировать так же, как и традиционная ДНК, впервые в расширенном генетическом алфавите.

Новые нуклеотиды даже превосходят свои природные аналоги. Когда возникла задача развить сегмент, который избирательно связывается с раковыми клетками, последовательности ДНК с использованием P и Z показали себя лучше, чем без них.

«Если сравнивать четырехнуклеотидный и шестинуклеотидный алфавит, кажется, что шестинуклеотидная версия победила», — сказал Эндрю Эллингтон, биохимик из Техасского университета в Остине, не участвовавший в исследовании.

Беннер ставит перед собой высокие цели в отношении своих синтетических молекул. Он хочет создать альтернативную генетическую систему, в которой белки — сложные молекулы, выполняющие важные биологические функции, — не нужны. Возможно, предполагает Беннер, вместо нашей стандартной трехкомпонентной системы ДНК, РНК и белков жизнь на других планетах развивалась всего с двумя.

Лучшие чертежи жизни

Основная задача ДНК — хранить информацию. Его последовательность букв содержит чертежи для построения белков. Наш нынешний четырехбуквенный алфавит кодирует 20 аминокислот, которые связаны друг с другом для создания миллионов различных белков. Но шестибуквенный алфавит может кодировать до 216 возможных аминокислот и гораздо больше возможных белков.

Елена Шмахало/Quanta Magazine

Почему природа застряла на четырех буквах — один из фундаментальных вопросов биологии. В конце концов, компьютеры используют двоичную систему, состоящую всего из двух «букв» — 0 и 1. Тем не менее, двух букв, вероятно, недостаточно, чтобы создать набор биологических молекул, из которых состоит жизнь. «Если у вас есть двухбуквенный код, вы ограничиваете количество комбинаций, которые вы получаете», — сказал Раманараянан Кришнамурти, химик из Исследовательского института Скриппса в Ла-Хойя, Калифорния.0005

С другой стороны, дополнительные буквы могут сделать систему более подверженной ошибкам. Основания ДНК идут парами — G-пары с C и A-пары с T. Именно это спаривание наделяет ДНК способностью передавать генетическую информацию. С большим алфавитом у каждой буквы больше шансов соединиться с неправильным партнером, и новые копии ДНК могут содержать больше ошибок. «Если вы идете дальше четырех, он становится слишком громоздким», — сказал Кришнамурти.

Самые популярные

Но, возможно, преимущества более крупного алфавита могут перевесить потенциальные недостатки. Шестибуквенная ДНК может плотно упаковать генетическую информацию. И, возможно, шестибуквенная РНК могла бы взять на себя часть работы, которую сейчас выполняют белки, выполняющие большую часть работы в клетке.

Белки имеют гораздо более гибкую структуру, чем ДНК и РНК, и способны складываться в множество сложных форм. Правильно свернутый белок может действовать как молекулярный замок, открывая камеру только правильным ключом. Или он может действовать как катализатор, захватывая и объединяя разные молекулы для химических реакций.

Добавление новых букв к РНК может дать ей некоторые из этих способностей. «Шесть букв потенциально могут складываться в большее количество разных структур, чем четыре буквы», — сказал Эллингтон.

Когда Беннер набрасывал идеи для альтернативных ДНК и РНК, именно этот потенциал он имел в виду. Согласно наиболее распространенной теории происхождения жизни, РНК когда-то выполняла как функцию хранения информации ДНК, так и каталитическую функцию белков. Беннер понял, что есть много способов сделать РНК лучшим катализатором.

«С помощью всего лишь этих небольших идей я смог записать структуры, которые есть в моем блокноте, в качестве альтернатив, которые могли бы улучшить ДНК и РНК», — сказал Беннер. «Итак, вопрос: почему жизнь не создала эти альтернативы? Один из способов выяснить это — изготовить их самостоятельно в лаборатории и посмотреть, как они работают».

Предоставлено Стивеном Беннером

Одно дело разрабатывать новые коды на бумаге, и совсем другое — заставить их работать в реальных биологических системах. Другие исследователи создали свои собственные дополнения к генетическому коду, в одном случае даже включив новые буквы в живые бактерии. Но эти другие основания сочетаются друг с другом немного иначе, чем естественные, укладываясь друг на друга, а не соединяясь бок о бок. Это может исказить форму ДНК, особенно когда несколько таких оснований сгруппированы вместе. Однако пара Беннера P-Z предназначена для имитации натуральных оснований.

Одна из новых работ группы Беннера показывает, что Z и P связаны одной и той же химической связью, которая связывает A с T и C с G. структура.) Милли Джорджиадис, химик из Университета Индианы и Университета Пердью в Индианаполисе, вместе с Беннером и другими сотрудниками показала, что нити ДНК, включающие Z и P, сохраняют свою правильную спиральную форму, если новые буквы нанизаны вместе или перемежаются с естественными буквами.

«Это очень впечатляющая работа», — сказал Джек Шостак, химик из Гарвардского университета, изучающий происхождение жизни и не участвовавший в исследовании. «Найти новую пару оснований, которая не нарушила бы сильно двойную спиральную структуру ДНК, было довольно сложно».

Вторая статья команды демонстрирует, насколько хорошо работает расширенный алфавит. Исследователи начали со случайной библиотеки нитей ДНК, созданных из расширенного алфавита, а затем отобрали нити, которые были способны связываться с клетками рака печени, но не с другими клетками. Из 12 успешных связующих у лучших были Z и P в своих последовательностях, а у самых слабых их не было.

Самые популярные

«Большая функциональность азотистых оснований привела к большей функциональности самих нуклеиновых кислот», — сказал Эллингтон. Другими словами, новые дополнения улучшают алфавит, по крайней мере, в этих условиях.

Но необходимы дополнительные эксперименты, чтобы определить, насколько это верно. «Я думаю, что потребуется больше работы и более прямых сравнений, чтобы убедиться, что шестибуквенная версия обычно приводит к «лучшим» аптамерам [коротким цепям ДНК], чем четырехбуквенная ДНК», — сказал Шостак. Например, неясно, победил ли шестибуквенный алфавит, потому что он предоставил больше вариантов последовательности или потому, что одна из новых букв просто лучше связывает, сказал Шостак.

Беннер хочет еще больше расширить свой генетический алфавит, что может расширить его функциональный репертуар. Он работает над созданием 10- или 12-буквенной системы и планирует перенести новый алфавит в живые клетки. Синтетические молекулы Беннера и других уже доказали свою полезность в медицинских и биотехнологических приложениях, таких как диагностические тесты на ВИЧ и другие заболевания. Действительно, работа Беннера помогла основать растущую область синтетической биологии, которая стремится создавать новую жизнь в дополнение к созданию полезных инструментов из молекулярных частей.

Почему код жизни ограничен

Работа Беннера и других исследователей предполагает, что более крупный алфавит может улучшить функцию ДНК. Так почему же природа не расширила свой алфавит за 4 миллиарда лет работы над ним? Это может быть связано с тем, что больший репертуар может иметь потенциальные недостатки. По словам Эллингтона, некоторые из структур, которые стали возможными благодаря более крупному алфавиту, могут быть низкого качества и с большим риском неправильного складывания.

Природа также была эффективно заперта в системе, когда зародилась жизнь. «После того как [природа] приняла решение о том, какие молекулярные структуры поместить в основу своей молекулярной биологии, у нее относительно мало возможностей изменить эти решения», — сказал Беннер. «Создавая неестественные системы, мы узнаем не только об ограничениях, существовавших в то время, когда впервые возникла жизнь, но и об ограничениях, которые мешают жизни широко искать в воображении химии».

Олена Шмахало/Журнал Quanta

Беннер намерен тщательно исследовать это химическое пространство, используя свои открытия для создания новых и улучшенных версий как ДНК, так и РНК. Он хочет, чтобы ДНК лучше хранила информацию, а РНК лучше катализировала реакции. Он не показал прямо, что пары оснований P-Z делают это. Но оба основания могут помочь РНК складываться в более сложные структуры, что, в свою очередь, может сделать белки лучшими катализаторами. У P есть место для добавления «функциональной группы», молекулярной структуры, которая способствует складыванию и обычно встречается в белках. А у Z есть нитрогруппа, которая может способствовать молекулярному связыванию.

В современных клетках РНК действует как посредник между ДНК и белками. Но Беннер в конечном итоге надеется показать, что система из трех биополимеров — ДНК, РНК и белков — которая существует на протяжении всей жизни на Земле, не является существенной. По его словам, с более совершенными ДНК и РНК белки, возможно, не нужны.

Действительно, система из трех биополимеров может иметь недостатки, так как информация течет только в одном направлении, от ДНК к РНК к белкам. Если мутация ДНК производит более эффективный белок, эта мутация будет распространяться медленно, поскольку организмы без нее в конечном итоге вымирают.

Что, если более эффективный белок мог бы распространяться каким-то другим путем, напрямую создавая новую ДНК? ДНК и РНК могут передавать информацию в обоих направлениях. Таким образом, полезная мутация РНК теоретически может быть преобразована в полезную ДНК. Таким образом, адаптация может привести непосредственно к изменениям в генетическом коде.