Фаг это вирус: Бактериофаги (статья) | Вирусы

Содержание

Бактериофаги — кто они?

Там, где сегодня с микробами не справляются антибиотики – из-за устойчивости бактерий к препаратам – на сцену выходит ОН: бактериофаг. Или просто фаг.

Бактериофаг – это вирус, «троян», состоящий из ДНК и белковой оболочки. Как и все вирусы, он размножается только в живых клетках хозяина. «Хакнув» болезнетворную бактерию, фаг начинает воспроизводство себе подобных, после чего бактериофаги разрывают оболочку клетки-хозяина и атакуют другие микробы. Они могут присоединяться только к единственному типу микробов, а для других они безвредны.

Врачи Центрального военного клинического госпиталя им. А.А. Вишневского совместно с учеными Московского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского восстановили методику создания коктейлей из бактериофагов. Как сообщают на сайте госпиталя, терапия уже перешла в стадию клинической практики. На сегодняшний день это единственное средство борьбы с супербактерией, резистентной к антибиотикам.

Все новое – это хорошо забытое старое. Впервые о бактериофагах заговорили более ста лет назад. Английский бактериолог Фредерик Туорт и французско-канадский микробиолог Феликс Д’Эрелль независимо друг от друга описали природные вирусы, способные разрушать только бактерии, в том числе и патогенные. Материал для исследований учёные обнаруживали буквально под ногами, в том числе, в сточных водах. Спустя несколько лет бактериолог Зинаида Ермольева успешно использовала противохолерный бактериофаг, а грузинский микробиолог Георгий Элиава основал в Тбилиси Институт бактериофагов, который позднее стал носить его имя. Был также и научный центр в Уфе.

Однако открытие пенициллина в 1928 году отодвинуло бактериофаги на второй план: антибиотик гораздо быстрее справлялся с такими инфекциями, где нельзя было терять время, например, с пневмонией. И вот теперь, когда от супербактерий, устойчивых к антибиотикам в мире умирает ежегодно 33 тысячи человек, ученые опять обратились к разработке бактериофагов.

У бактериофагов есть свои плюсы и минусы: они не вызывают побочных эффектов; не нарушают пищеварение, их проще и дешевле получить, чем новые антибиотики. Но для того, чтобы успешно вылечить пациента, нужно подбирать бактериофаг индивидуально. Сначала берут биоматериалы для микробиологического анализа, а затем выбирают максимально эффективные штаммы с учётом иммунного ответа конкретного больного. После этого остаётся назначить способ применения, подходящий при заболевании. Это могут быть и спрей, и ингаляции, и мази. В некоторых случаях применяют коктейль из бактериофагов. Однако нужно помнить, что если бактерии мутировали и стали устойчивыми к антибиотикам, то же самое может произойти и по отношению к бактериофагам.

Как и все вирусы, бактериофаг состоит из генома, защищенного капсидом, белковой оболочкой. Но, в отличие от других вирусов, которые могут упаковываться в трубочку или икосаэдр, многогранник с 20 гранями, внешняя оболочка у них причудливая — она состоит из «головы» и «хвоста», которые могут быть усеяны такими же белковыми ножками и рожками (их роль крайне важна — этими ножками-ниточками бактериофаг лучше прикрепляется к бактерии). «Голова» фага обычно икосаэдрической формы, но может быть и сферической, внутри нее хранится геном. «Хвост» — полая трубка из белка, может быть длинной, короткой или вообще отсутствовать.

Для этого фаг вводит свой геном в цитоплазму бактерии, а ее рибосомы начинают производить вирусные белки вместо своих, бактериальных. Клетке от этого быстро становится нехорошо: ресурсы, необходимые ей для жизни, тратятся на создание новых капсидов и вирусных геномов. Вскоре после ее гибели клеточная оболочка разрушается (лизируется) и миллионы свежесозданных бактериофагов оказываются на свободе, готовясь напасть на другие бактерии.

В случае лизогенной стратегии воспроизводство генома происходит совсем иначе. Вирусные гены тоже попадают в клетку бактерии, но, вместо того чтобы перехватывать управление на себя, они встраиваются в бактериальный геном, могут там жить припеваючи и вовсе не мешая клетке, а она тем временем делает всю работу: она делится, и в каждом ее потомке будут жить новые и новые копии вирусных генов. А уж если одному из этих потомков захочется техасской резни — он без проблем переходит к литической стратегии.

История открытия бактериофагов, как и вирусов, темна и неоднозначна. В 1915 году английский бактериолог Фредерик Туорт описал болезнь бактерий, стафилококков: они становились прозрачными, а при пропускании бактерий через специальный фильтр в отфильтрованной жидкости оставался агент, который мог заразить другую, здоровую колонию. Увы, Туорт только описал такое явление, а в 1917 году французский микробиолог, живущий в Канаде, Феликс Д’Эрелль уже вплотную (и абсолютно независимо) изучит возбудителя болезней бактерий, догадается о его вирусной природе и введет новый термин — бактериофаг. Споры не утихают до сих пор, кто же из них был первооткрывателем?

И это сработало: в 1919 году Д’Эрелль создает фаговый препарат против дизентерии и поит им 12-летнего заболевшего мальчика. После первого же применения симптомы исчезли и мальчик выздоровел. Конечно, эксперимент был абсолютно неэтичным, исследователь действовал наугад, поэтому о результатах Д’Эрелль отчитался только в 1931-м. Однако в 1921 году уже вполне официально сообщается о применении фага против стафилококка, а затем другого — против бубонной чумы, и в 1938-м коммерческие компании (в Европе — L’Oréal, Eli Lily Company в США) начинают производство препаратов на основе бактериофагов. До открытия пенициллина бактериофаги были единственным способом борьбы с бактериями.

Когда Д’Эрелль работал в Институте Пастера в Париже, с ним познакомился Георгий Элиава, молодой грузинский микробиолог. Он сразу проникся идеями фаговой терапии и, уже вернувшись в СССР, продолжил эти исследования. Элиава открывает Бактериологический институт в Тбилиси (потом его переименовали в Институт вакцин и сывороток). Там были созданы условия для производства огромного количества фаговых «коктейлей», пригодных для терапии и профилактики в медицине и ветеринарии. В пик расцвета в институте работало более тысячи исследователей и ежедневно выпускалось несколько тонн фаговых препаратов. Ими лечили кишечные заболевания, стафилококковые инфекции, абсцессы. К тому времени Феликс Д’Эрелль, уже успевший пожить в Китае и Америке, тоже перебирается в Грузию. На территории института для него даже строят отдельный коттедж. Д’Эрелль и Элиава вместе ведут исследования, но недолго: в 1937 году Георгия Элиаву арестовывают и расстреливают как «врага народа». А Д’Эрелль спешно возвращается во Францию.

Несмотря на смерть Элиавы, Бактериологический институт в Тбилиси остается мировым лидером по изучению бактериофагов и производству препаратов на их основе. Правда, отчасти из-за того, что Европа и США переключились на антибиотики: их было легче синтезировать, хранить, и они обладали широким спектром (а одна из проблем бактериофагов как раз была в том, что каждой бактерии — личный убийца). Стало ясно, что в разработке антибиотиков СССР уже не догонит западные страны, так что здесь решили продолжать свои исследования.

Они действительно были впечатляющими: в 1936 году на основе фагов Магдалина Покровская создает первую живую вакцину против чумы (проводя испытания на себе), а в 1942-м в осажденном Ленинграде Зинаида Ермольева налаживает массовое производство холерного бактериофага.

После Второй мировой войны отношения между СССР и Западом окончательно рушатся и интерес западных ученых к бактериофагам не только угасает, но и подвергается осуждению. Как в целом и любой интерес к советской науке. Фаговую терапию объявляют «научно несостоятельной», западные исследователи публикуют статьи о ее опасности. Клинические испытания фаговых препаратов проводят в основном в СССР — и бактериофаги успешно уничтожают возбудителей дизентерии, брюшного тифа, очищают гнойные язвы. Проводят единичные исследования в других странах — Бразилии, Польше, но всё же применение бактериофагов остается типично советской историей. В Европе и США фаговая терапия одобрена так и не была, хотя успешно и на законных основаниях работала в пищевой промышленности — для контроля патогенных организмов.

К 1970-м годам окончательно исчезают коммерческие фаговые препараты, большая фарма полностью переключается на антибиотики. Ими лечили всё, даже — совершенно бесполезно — вирусные заболевания. К 1980-м антибиотики настолько хорошо справлялись с инфекциями, что фармацевтические компании постоянно увеличивали темпы их производства, игнорируя другие пути терапии и вместе с тем выделяя недостаточно финансирования на разработку новых антибактериальных препаратов. Совокупность всех этих факторов (от устаревших лекарственных форм до неправильного их применения) и привела нас к тому, что бактерии стали устойчивыми к антибиотикам. Возникли суперинфекции, которые не поддаются лечению обычными лекарствами. Более того, ученые ищут новый путь, новое вещество, изучают его, хранят в секрете от бактерий и всё равно находят микроба, который уже устойчив к этому открытию. Более 35 000 смертей в год происходят из-за таких супермикробов. Необходимо разрабатывать новые вещества, которые, например, будут по-особому нарушать метаболизм бактерий, или искать новые, хорошо забытые старые, пути решений. Так, к началу 2000-х исследователи вновь вспомнили о бактериофагах и концепте фаговой терапии.

К 2021 году опубликованы данные об успешных случаях лечения больных с суперинфекциями: выздоровление от некротического панкреатита, очищение инфицированных трансплантатов, лечение пневмоний. Параллельные исследования in vitro тоже показывают эффективность этого метода. И всё же до сих пор недостаточно исследований для окончательной легализации бактериофагов: неизвестно, существуют ли бактерии, устойчивые к заражению фагами, как организм человека будет реагировать на вирус (или его остатки) уже после терапии и много других нюансов, связанных с сопутствующими процессами.

В остальном мире применение бактериофагов в медицине в той или иной степени допускается. Прямо сейчас проходят несколько глобальных клинических испытаний фаговых препаратов против синегнойной и кишечной палочек, и, вероятно, по их окончании такие препараты будут одобрены к применению. Пока же фаги применяют в пищевой промышленности и в ветеринарии.

Другое дело, что бактериофаги могут послужить ученым и в другом ключе. Например, их можно использовать как переносчиков необходимых генов, в частности для редактирования генома бактерии. Цель — не просто уничтожить бактерию, а нарушить в ней гены устойчивости к антибиотикам. Раствор таких фагов можно наносить на поверхности в больницах, чтобы избежать появления суперинфекций. А в 2018 году исследователям Джорджу Смиту и Грегу Уинтеру было присуждено 2/3 Нобелевской премии по химии за метод изучения белковых и ДНК-белковых взаимодействий с помощью бактериофагов. Благодаря быстрому копированию фагов можно встроить в них любую генетическую последовательность, размножить ее хоть до миллиона копий и изучить, как станет меняться и она, и белки, которые ее мутировавшие копии будут кодировать. И, разумеется, фаги могут быть отличным индикатором жизнеспособности бактерий — ведь существовать они могут только в живых клетках.

На этой странице впервые было зарегистрировано в городе Ухань, Китай, в декабре 2019 года. С тех пор вспышка переросла в глобальную пандемию, и нет ни вакцины, ни лечения болезни, называемой коронавирусной болезнью 2019 года.(COVID-19), в настоящее время доступен. Медленный трансляционный прогресс в области исследований говорит о том, что срочно требуется большое количество исследований. В этом контексте в этом обзоре исследуется влияние бактериофагов на SARS-CoV-2, особенно в отношении фаготерапии (ФТ). Бактериофаги – это вирусы, которые заражают и убивают бактериальные клетки. Несколько исследований подтвердили, что помимо антибактериальных свойств бактериофаги также обладают противовирусными и противогрибковыми свойствами. Также было показано, что PT эффективен для создания иммунитета против вирусных патогенов за счет снижения активации NF каппа B; кроме того, фаги продуцируют противовирусный белок фагицин. Известно, что река Ганг в Индии, берущая начало в Гималаях, содержит большое количество бактериофагов, которые постепенно попадают в реку в результате таяния вечной мерзлоты. Вода из этой реки традиционно считалась лечебным средством от ряда заболеваний. В этом обзоре мы предполагаем, что река Ганг может играть терапевтическую роль в лечении COVID-19..

О первом случае заболевания человека коронавирусной болезнью 2019 г. (COVID-19), вызванной коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), сообщили официальные лица города Ухань, Китай, в декабре 2019 г. С тех пор вспышка переросла в глобальную пандемию. Согласно данным о COVID-19 Геосхемы Организации Объединенных Наций Worldometer на 14 июля 2020 года, во всем мире было зарегистрировано 13 360 401 подтвержденный случай заболевания, из них 580 038 умерли, что составляет примерно 4,3%. В Индии общее число положительных случаев на сегодняшний день достигло 9.36 181 человек с 24 309 смертельными исходами (уровень смертности 2,6%). Чтобы свести к минимуму распространение болезни и снизить уровень смертности, федеральные правительства уделяют первоочередное внимание социальному дистанцированию и изоляции в качестве превентивных мер. Однако, если такие превентивные меры отменяются, «сглаженная кривая эпидемии» имеет тенденцию снова постепенно подниматься вверх в отсутствие какого-либо окончательного лечения или вакцины. 25 марта 2020 года правительство Индии объявило общенациональный карантин, который был продлен до 31 мая 2020 года.

Теперь мы знаем подробную структуру и последовательность SARS-CoV-2, а также его патогенный механизм у людей. Из-за новой последовательности вируса в настоящее время нет проверенной противовирусной терапии или вакцины. Во всем мире продолжаются исследования с целью разработки противовирусных препаратов и вакцины против SARS-CoV-2.

Прогресс в исследованиях бактериофагов позволил по-новому взглянуть на биологию бактерий и вирусов, а также на положительные эффекты вирусов. Недавние данные также свидетельствуют о том, что фаги могут иметь терапевтический потенциал против ряда заболеваний, включая сезонный грипп и птичий грипп [1]. Вирусы гриппа поражают легочную ткань подобно SARS-CoV-2. Лаустер и др. химически модифицированные фаговые капсиды, которые покрывали вирус гриппа таким образом, что он больше не мог инфицировать легочную ткань [1]. Это явление было изучено в доклиническом исследовании с использованием тканей легких человека и изучается на фоне коронавирусной инфекции. Поскольку доступные в настоящее время противовирусные препараты воздействуют на грипп и коронавирус после того, как они уже заразили клетки легких, важно воздействовать на вирус и предотвращать заражение на первой стадии вирусной инфекции.

Бактериофаги или фаги — это вирусы, которые заражают и убивают бактерии. Бактериофаги состоят из молекулы нуклеиновой кислоты, окруженной специфической белковой оболочкой (капсидом). Бактериофаг, который встречается в реке Ганг (или Ганг), особенно в месте его происхождения, проявляет способность заражать несколько видов бактерий. Гомукх считается главным источником реки Ганг. По мнению исследователей, вечная мерзлота Гималаев является ловушкой и удерживает бактериофагов [2].

В реке Ганг доля бактериофагов в три раза превышает долю бактерий [2]. По данным Национального научно-исследовательского института инженерной защиты окружающей среды [3], Ганга содержит около 1100 видов бактериофагов. Это значительно выше, чем в Ямуне и Нармаде, где насчитывается менее 200 видов бактериофагов. Вода Ганги обладает высокой щелочностью, а некоторые из ее самоочищающих свойств способствуют росту бактериофагов.

Фаговая терапия (ФТ) была в первую очередь разработана для уничтожения бактерий, предотвращения чрезмерного использования антибиотиков и развития устойчивости к антибиотикам. Фаги опосредуют иммунорегуляторную и иммунотерапевтическую активность, которая важна для балансировки иммунологического гомеостаза человека [4, 5]. Многие бактериофаги обладают гидролитическими ферментами, называемыми лизинами, включая эндолизины и эктолизины, которые помогают разрывать клеточную стенку бактериального пептидогликана, чтобы обеспечить проникновение ДНК фага [6]. Более того, в исследованиях даже предполагалась эффективность ПТ при аутоиммунных заболеваниях и аллергии [7].

PT также можно использовать против небактериальных инфекций, таких как вирусы и грибки [8]. Таким образом, фаги, обнаруженные в организме или в воде Ганги (фагеом), могут защищать человека от различных инфекций, убивая бактерии, а также небактериальные организмы, специфичные для хозяина [9-11].

Установлено, что количество частиц SARS-CoV-2 значительно выше в сточных водах [12]. Исследователи предположили, что в случае сточных вод достаточно одного теста, чтобы определить, заражено все население или нет [13]. Генетический материал (РНК) коронавируса остается стабильным до тех пор, пока он защищен капсидом, то есть в виде целостной вирусной частицы. Однако из имеющейся информации следует, что хотя доля вируса в сточных водах высока, риск передачи и заражения этим путем очень низок [14]. Поэтому маловероятно, что коронавирус, обнаруженный в сточных водах, может заразить людей. Эта информация может иметь большое значение для борьбы с COVID-19.[15].

Ханкин [12] охарактеризовал антибактериальные свойства воды Ганги и Ямуны задолго до того, как Маллапати [16] разработал концепцию бактериофагов. Ханкин сообщил об излечении диареи и холеры с помощью сырой воды Ганги. Позднее Наутиал [11] показал наличие неизвестных термолабильных пептидов, способных убивать патогенные Escherichia coli 0157:H7 [11].

Как показано на рисунке 1, коронавирус следует за процессом связывания лиганда с рецептором и берет на себя контроль над цитозолем хозяина после репликации [17]. Это дополнительно приводит к протеолитическому расщеплению. Фаги обладают антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми свойствами [18]. Фаговые частицы также продемонстрировали антииммунорегуляторную и противовоспалительную активность, и эти характеристики могут быть полезны для восстановления иммунологического гомеостаза [4]. Таким образом, фаги могут оказывать защитное действие на человека, в том числе при аутоиммунных заболеваниях и аллергии [19].].

Перепрофилирование существующих терапевтических препаратов против новых заболеваний часто является полезной стратегией для быстрого клинического прогресса [8]. Например, метформин может уменьшить количество Bactereoids fragilis в области кишечника, что увеличивает количество печеночной желчи и приводит к нечувствительности к инсулину. Он также проявляет противораковые свойства и повышает долговечность [20]. Стратегия перепрофилирования лекарств также появилась как метод выявления новых противовирусных агентов, таких как хинин, в качестве противовирусного средства против инфекции, вызванной вирусом денге [21].

Фагицин, продукт репликации фагов, может быть обнаружен до высвобождения болезнетворных фаговых частиц из бактериальных клеток [8]. Фагицин реагирует с трипсином и пепсином, но в то же время проявляет некоторые резистентные свойства по отношению к дезоксирибонуклеазе, рибонуклеазе и ультрафиолетовому излучению. Таким образом, фагицин не заражает ДНК хозяина, но может вмешиваться в физиологию вирусной ДНК [22].

Фаги также могут действовать как противовирусные агенты и могут значительно снижать активацию NF каппа B [8]. Бактериофаги могут ограничивать репликацию и абсорбцию аденовируса человека и изменять экспрессию генов противомикробной активности [8].

Недавние исследования показали, что фаги обладают противовирусными свойствами. Бактериофаги ответственны за производство некоторых противовирусных агентов, которые действуют против вредоносных вирусов. Фагицин, один из противовирусных агентов, является продуктом репликации фага. Фагицин продуцируется фаговой частицей и может быть обнаружен в частице до того, как она высвобождается из бактериальной клетки. Фагицин — это белок, который препятствует репликации вирусной ДНК, но не наносит никакого вреда ДНК хозяина. Фаги в организме конкурируют с другими высокоинфекционными эукариотическими вирусами за клеточные рецепторы и тем самым ограничивают их вредное воздействие на клетку-хозяина [23].

Фаги также активируют естественные клетки-киллеры (NK-клетки). Это может быть важной особенностью их терапевтического действия. PT участвует в повышении иммунитета после инфекции. Исследование стафилококковых фагов на экспрессию генов, участвующих в антимикробном иммунитете у А549клеточной линии показали, что происходит повышенная трансляция интерлейкина-2 (ИЛ-2) [25]. IL-2 усиливает активность NK-клеток и, следовательно, вызывает прогрессирующий клеточный иммунный ответ [26].

Фаги, обнаруживаемые в организме человека, обычно мигрируют из кишечника и трансцитозируются в различных тканях и органах, таких как легкие. В среднем около 3 × 10 ¹⁰ фага в день подвергаются трансцитозу в организме человека, и считается, что этот непрерывный поток фагов защищает от противовирусной защиты [27]. Экспрессия генов, участвующих в иммунном ответе, регулируется NF- κ B. Вирусы разработали план действий для использования передачи сигналов NF- κ B для репликации и выживания в клетках-хозяевах и избегания клеточных механизмов, которые устраняют инфекции [25]. Фактически, активация передачи сигналов NF- κ B является предпосылкой для некоторых вирусных инфекций.

Как обсуждалось ранее, PT обладает способностью вызывать активный иммунный ответ против вирусных патогенов. В отличие от других вирусов, фаги, такие как фаг T4 HSV-1, не вызывают активации NF- κ B в эндотелиальных и эпителиальных клетках человека. Кроме того, преинкубация этих клеток с фагами снижала и даже прекращала активность NF- κ B [8]. Одно из исследований подтвердило, что стафилококковый фаг полностью ограничивает активацию NF каппа В и его механизм действия не связан с его антибактериальным действием [25]. Чжан и др. [25] описали в своем исследовании, что фаг препятствует индуцированной ВПГ активации NF-9.0035 κ B [25]. В обзорной статье [28] на основе имеющихся данных сделан вывод о том, что фаги могут вмешиваться в эукариотические вирусы in vitro и in vivo [29]. Важно понять механизм этого противовирусного функционирования PT.

Семейство NF- κ B состоит из семи факторов транскрипции, которые играют центральную роль в клеточном ответе на стресс и воспалении, контролируя экспрессию генов [30]. NF- κ B также опосредует механизм запрограммированной гибели клеток (апоптоз) [31, 32]. НФ-9Факторы транскрипции 0035 κ B, которые встречаются в димерной форме, такие как семейство Rel, имеют домен трансактивации. Напротив, гомодимерные формы р50 и р52 лишены домена активации транскрипции [33]. Действие NF- κ B регулируется в зависимости от типа клеток и стимула. Как показано на рисунке 2, во время эукариотической вирусной инфекции вирусный сигнал связывается с клеточным рецептором для активации киназы I κ B (IKK). Эта киназа фосфорилирует ингибитор NF-9.0035 κ B, что равно I _k B α . Фосфорилированный IkB α подвергается протеасомной деградации, в то время как NF- κ B проникает в ядро и связывается с другими коактиваторами для активации механизма экспрессии генов [31].

Этот механизм приводит к активации Nk- κ B. Однако в присутствии фагов этот механизм тормозится из-за защитного функционирования фага. Фаги подавляют активацию NF- κ B, блокируя фосфорилирование IkB α [32]. Механизм NF- κ B блокируется, поэтому эукариотический вирус не может активировать транскрипцию вирусного генома.

3.

2. Фаговая терапия: индуктор противовоспалительного действия

Помимо регуляции NF- κ B, фаги также регулируют другие процессы в клетке для выполнения защитных функций. В недавнем исследовании обсуждается влияние фага Т4 и фага А5/80 на клеточные механизмы. Делается вывод, что обработка клетки любым из фагов приводит к сверхэкспрессии гена HSPA1. Этот ген также кодирует белок теплового шока 70 кДа 1A (HSPA1), который также называют Hsp72. Известно, что Hsp72 выполняет различные клеточные функции, такие как синтез белка, транслокация и фолдинг. Также, когда клетка подвергается клеточному стрессу, включая вирусную инфекцию, Hsp72 выполняет цитопротекторную функцию [34].

В конкретном исследовании эксперимент продемонстрировал, что эпителиальные клетки легких человека, инфицированные аденовирусом человека (Adv), выживают после и во время инкубации с фагом Т4. Преинкубация с фагом Т4 также проявляла защитную активность [35]. Известно, что SARS-CoV и SARS-CoV-2 индуцируют апоптоз и приводят к лимфоцитопении [36, 37]; однако, когда эпителиальные клетки дыхательных путей из бронхов человека собирали и культивировали фаги in vitro, это приводило к снижению апоптоза [38].

Исследование показывает, что инкубация с препаратом фага А5/80 может привести к экспрессии гена TLR10 [39]. TLR10 является одним из уникальных генов среди толл-подобных рецепторов (TLR), так как он активирует противовоспалительные эффекты клетки во время вирусной инфекции [39]. Фаг A5/80 также имеет тенденцию увеличивать экспрессию гена интерлейкина-2 (IL-2). IL-2 стимулирует активность естественных клеток-киллеров (NK) и, следовательно, помогает организму выполнять защитные механизмы против вирусной инфекции [34].

Наряду с TLR10 ген TLR2 активируется только в ответ на инкубацию фага Т4. TLR2 обладает особой способностью распознавать общий капсид вирусной оболочки и, следовательно, способствует начальному противовирусному иммунному ответу [40].

Эти данные и информация о фагах могут помочь фаговой терапии выделиться для лечения COVID-19.

4. Выводы и перспективы на будущее

В этом обзоре освещаются достижения в PT. В нем также обобщаются, хотя и очень грубо, важные этапы возможного механизма использования индийских речных фагов, особенно фагов реки Ганга, для лечения нынешнего COVID-19. пандемия. Выводы о фагах и их возможных противовирусных свойствах являются предварительными и должны быть подтверждены тщательными исследованиями in vitro и in vivo. Если лабораторные исследования покажут многообещающие результаты, то можно будет провести клинические исследования и рандомизированные испытания на людях 1-3 фазы, чтобы доказать их терапевтическую полезность. PT также может быть многообещающим средством лечения SARS-CoV-2.

Доступность данных

Данные, использованные для поддержки результатов этого исследования, включены в статью.

Конфликт интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

М. Форт, «Вечная мерзлота в Гималаях: особые характеристики, эволюция в сравнении с изменением климата и влияние на потенциальные природные опасности», Geophysical Research Abstracts , vol. 17, 2015.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
К. Хайрнар, «Ганг: особенный по своему происхождению», Journal of Biological Research-Thessaloniki , том. 23, нет. 1, с. 16, 2016.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Дж. С. Панди и С. Девотта, «Оценка экологических потребностей в воде (EWD) лесов для двух различных индийских экосистем», Управление окружающей средой , том. 37, нет. 1, стр. 141–152, 2006 г.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
С. Двиведи, П. С. Чаухан, С. Мишра и др., «Самоочищающие свойства Ганги во время массовых ритуальных омовений на Маха-Кумбхе», Мониторинг и оценка окружающей среды , vol. 192, нет. 4, 2020.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
A. Górski, K. Dąbrowska, R. Międzybrodzki et al., «Фаги и иммуномодуляция», Future Microbiology , vol. 12, нет. 10, стр. 905–914, 2017.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Дж. Д. Ван Беллегем, Ф. Клемент, М. Мерабишвили, Р. Лавин и М. Ваничаутт, «Про- и противовоспалительные реакции мононуклеарных клеток периферической крови, индуцированные Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa фагов», Scientific Reports , vol. 7, нет. 1, 2017.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
У. Шарма и В. Д. Пол, «Лизины бактериофагов как антибактериальные средства», Critical Care , vol. 21, нет. 1, с. 99, 2017.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
А. Гурски, Р. Мендзыбродски, М. Лобоцка и др., «Фаготерапия: чему мы научились?» Вирусы , vol. 10, нет. 6, с. 288, 2018.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
A. Górski, R. Międzybrodzki, and J. Borysowski, Фаговая терапия: практический подход , Springer International Publishing, New York, NY, USA, 2019.
F. Wu, A. Wu Xiao, J. Zhang et al., «Титры SARS-CoV-2 в сточных водах выше, чем ожидалось для клинически подтвержденных случаев», mSystems , vol. 5, нет. 4, 2020.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
CS Nautiyal, «Самоочищающаяся вода ганга способствует гибели патогенных Escherichia coli O157: H7», Current Microbiology , vol. 58, нет. 1, стр. 25–29, 2009 г.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Э. Х. Ханкин, «Бактерицид против холерной воды и холеры», Annales de l’Institut Pasteur , том. 10, pp. 511–523, 1896.
Просмотр по адресу:
Google Scholar
С. Тьяги и Р. К. Дубей, «Изоляция бактериофагов, специфичных для хозяина, из воды Ганга против некоторых кишечных бактериальных патогенов человека», Журнал научных трудов в области окружающей среды и технологий , том. 12, нет. 1, pp. 1–5, 2018.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
G. Medema, L. Heijnen, G. Elsinga, R. Italiaander, and A. Brouwer, «Presence of SARS-coronavirus -2 в канализации», MedRxiv , 2020.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Наука ПРОВОД, В поисках COVID-19: вы пробовали сточные воды? 2020.
С. Маллапати, «Как сточные воды могут выявить истинные масштабы вспышки коронавируса», Nature , vol. 580, нет. 7802, стр. 176–177, 2020.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
А. Р. Фер и С. Перлман, «Коронавирусы: обзор их репликации и патогенеза», в Coronaviruses , стр. 1–23, Humana Press, New York, NY, USA, 2015.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
Д. Э. Фрусиано и С. Борн, «Фаг как противомикробный агент: D «Еретические теории Херелла и их роль в упадке фаговой профилактики на западе», Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology , vol. 18, нет. 1, стр. 19–26, 2007 г.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Академия Google
A. Górski, P.L. Bollyky, M. Przybylski et al., «Перспективы фаготерапии при небактериальных инфекциях», Frontiers in Microbiology , vol. 9, с. 3306, 2019.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Г. Гульельми, «Защищают ли гости-бактериофаги здоровье человека?» Наука , том. 358, нет. 6366, стр. 982-983, 2017.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
G. L. Guo and W. Xie, «Действие метформина через микробиом и желчные кислоты», Природная медицина , том. 24, нет. 12, стр. 1789-1790, 2018.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
S. Malakar, L. Sreelatha, T. Dechtawewat et al., «Лекарственное переназначение хинина в качестве противовирусного средства против вирусной инфекции денге», Virus Research , vol. 255, стр. 171–178, 2018.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Е. С. Мик и М. Такахаши, «Дифференциальное ингибирование фагицином синтеза ДНК в клетках, зараженных осповакциной», Природа , том. 220, нет. 5169, с. 822, 1968.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Ю. М. Сентифанто, «Противовирусный агент от λ -инфицированных Escherichia coli K-12», Applied Microbiology , vol. 16, нет. 6, стр. 827–834, 1968.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
L. Zhang, X. Hou, L. Sun et al., « Бактериофаг Staphylococcus aureus подавляет вызванное LPS воспаление в эпителиальных клетках бычьей молочной железы MAC-T», Frontiers in Microbiology , vol. 9, с. 1614, 2018.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Ю. Борисовски, М. Пшибыльский, Р. Мендзыбродски, Б. Овчарек и А. Гурски, «Препараты бактериофагов влияют на экспрессию генов, участвующих в антимикробных иммунных реакциях», в Трудах 10-й Международной конференции on Clinical and Cellular Immunology , Мадрид, Испания, август 2018 г.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
С. Нгуен, К. Бейкер, Б. С. Падман и др., «Трансцитоз бактериофагов обеспечивает механизм пересечения слоев эпителиальных клеток», MBio , vol. 8, нет. 6, ID статьи e01874, 2017.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
A. Górski, M. Kniotek, A. Perkowska-Ptasińska et al., «Бактериофаги и переносимость трансплантации», Transplantation Proceedings , vol. 38, нет. 1, стр. 331–333, 2006.
Просмотр:
Сайт издателя | Google Scholar
Мендзыбродски Р., Фортуна В., Вебер-Дабровска Б., Горски А. Бактериальные вирусы против вирусов, патогенных для человека? Вирусные исследования , том. 110, нет. 1–2, стр. 1–8, 2005 г.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
F. Nimmerjahn, D. Dudziak, U. Dirmeier et al., «Активная передача сигналов NF- κ B является необходимым условием для заражения вирусом гриппа», Journal of General Virology , том. 85, нет. 8, стр. 2347–2356, 2004.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
M. S. Hayden and S. Ghosh, «Signaling to NF-B», Genes & Development , vol. 18, нет. 18, стр. 2195–2224, 2004.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Д. Лаустер, С. Кленк, К. Людвиг и др., «Наночастицы фагового капсида с определенным расположением лиганда блокируют проникновение вируса гриппа», Nature Nanotechnology , том. 15, нет. 5, стр. 373–379, 2020.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
HL Pahl, «Активаторы и гены-мишени факторов транскрипции Rel/NF- κ B», Oncogene , vol. 18, нет. 49, стр. 6853–6866, 1999.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Дж. Борисовски, М. Пшибыльский, Р. Мендзыбродзки, Б. Овчарек и А. Гурски, «Влияние бактериофагов на экспрессию генов, участвующих в антимикробном иммунитете», Достижения в гигиене и экспериментальной медицине / Postepy Gigieny I Medycyny Doswiadczalnej , vol. 73, 2019.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Р. Мендзыбродски, В. Фортуна, Б. Вебер-Домбровска и др., «Исследования in vitro влияния бактериофагов на способность вирусов человека инфицировать эпителиальные клетки», в Трудах 20-й биеннале Evergreen International Phage Meeting , Олимпия, Вашингтон, США, август 2013 г.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
C.-W. Лин, К.-Х. Лин, Т.-Х. Се, С.-Ю. Шиу и Ж.-Ю. Ли, «Апоптоз, вызванный протеазой, вызванной коронавирусом, тяжелым острым респираторным синдромом, 3C», FEMS Immunology & Medical Microbiology , vol. 46, нет. 3, стр. 375–380, 2006.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
L. Wang, W. He, X. Yu et al. , «Коронавирусная болезнь 2019 г. у пожилых пациентов: характеристики и прогностические факторы на основе 4-недельного наблюдения», Журнал инфекций , том. 80, нет. 6, стр. 639–645, 2020.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
С. Тренд, Б. Дж. Чанг, М. О’Ди, С. М. Стик и А. Кичич, «Использование инструмента первичного скрининга эпителиальных клеток для исследования фаговой терапии при муковисцидозе», Frontiers in Pharmacology , том. 9, с. 1330, 2018.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
В. П. Моуриц, Р. Дж. У. Артс, Б. Новакович и др., «Роль толл-подобного рецептора 10 в модуляции тренированного иммунитета», стр. Иммунология , том. 159, нет. 3, стр. 289–297, 2020.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
К. М. Шепардсон, Б. Шварц, К. Ларсон и др., «Индукция противовирусного иммунного ответа путем распознавания повторяющегося паттерна субъединиц вирусных капсидов зависит от толл-подобного рецептора 2», MBio , vol. . 8, нет. 6, 2017.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Академия Google

Авторское право

Copyright © 2020 Виджая Натх Мишра и др. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

Вирусы — и злодеи, и герои жизни, какой мы ее знаем

Вирусы имеют плохую репутацию. Они несут ответственность за пандемию COVID-19 и длинный список болезней, которые преследуют человечество с незапамятных времен. Есть ли что-то, что можно отпраздновать в их честь?

Многие биологи вроде меня считают, что существует по крайней мере один конкретный тип вируса, а именно бактериофаги или вирусы, поражающие бактерии. Когда ДНК этих вирусов захватывается клеткой, она может содержать инструкции, позволяющие этой клетке выполнять новые трюки.

Могучая сила бактериальных вирусов

Бактериофаги, или сокращенно фаги, контролируют популяции бактерий как на суше, так и в море. Они убивают до 40% океанских бактерий каждый день, помогая контролировать цветение бактерий и перераспределение органического вещества.

Бактериофаги — это вирусы, убивающие определенные виды бактерий.

Их способность избирательно убивать бактерии также вызывает восторг у врачей. Природные и искусственные фаги успешно используются для лечения бактериальных инфекций, не поддающихся лечению антибиотиками. Этот процесс, известный как фаговая терапия, может помочь в борьбе с устойчивостью к антибиотикам.

Недавние исследования указывают на еще одну важную функцию фагов: они могут быть величайшими генетическими мастерами природы, создающими новые гены, которые клетки могут перенастроить для получения новых функций.

Каспиды бактериофагов могут нести дополнительную ДНК, с которой может возиться вирус.
Кристина Дукарт/iStock через Getty Images Plus

фага — самая многочисленная форма жизни на планете, нониллион — это единица с 31 нулем после нее — из них в любой момент летает по миру. Как и все вирусы, фаги также имеют высокую скорость репликации и мутации, что означает, что они образуют множество вариантов с разными характеристиками каждый раз, когда они размножаются.

Большинство фагов имеют жесткую оболочку, называемую капсидом, которая заполнена их генетическим материалом. Во многих случаях в оболочке больше места, чем нужно фагу для хранения ДНК, необходимой для его репликации. Это означает, что у фагов есть место для дополнительного генетического багажа: генов, которые на самом деле не нужны фагу для выживания, но которые он может модифицировать по своему желанию.

Как бактерии переоборудовали вирусный переключатель

Чтобы увидеть, как это работает, давайте более подробно рассмотрим жизненный цикл фага.

Фаги бывают двух основных видов: умеренные и вирулентные. Вирулентные фаги, как и многие другие вирусы, действуют по программе «внедрение-реплицирование-убийство». Они проникают в клетку, захватывают ее компоненты, копируют себя и вырываются наружу.

Умеренные фаги, напротив, ведут долгую игру. Они сливают свою ДНК с клеточной и могут бездействовать годами, пока что-то не вызовет их активацию. Затем они возвращаются к вирулентному поведению: размножаются и взрываются.

Многие умеренные фаги используют повреждение ДНК в качестве триггера. Это своего рода сигнал «Хьюстон, у нас проблема». Если ДНК клетки повреждена, это означает, что ДНК резидентного фага, скорее всего, пойдет дальше, поэтому фаг мудро решает покинуть корабль. Гены, которые направляют фаги к репликации и взрыву, отключаются, если не обнаружено повреждение ДНК.

Вирулентные фаги следуют литическому циклу репродукции вируса, уничтожая своих хозяев, как только завершают репликацию. Умеренные фаги, с другой стороны, следуют лизогенному циклу и остаются бездействующими внутри ДНК своего хозяина до тех пор, пока они не вырвутся наружу.
CNX OpenStax/Wikimedia Commons, CC BY

Бактерии переоборудовали механизмы, контролирующие этот жизненный цикл, чтобы создать сложную генетическую систему, которую я и мои сотрудники изучали более двух десятилетий.

[ Исследование коронавируса и другие новости науки Подпишитесь на новый научный бюллетень The Conversation.]

Бактериальные клетки также заинтересованы в том, чтобы знать, разрушается ли их ДНК. Если это так, они активируют набор генов, которые пытаются восстановить ДНК. Это известно как бактериальный SOS-ответ, потому что, если он не работает, клетка погибает. Бактерии организуют ответ SOS с помощью переключающего белка, который реагирует на повреждение ДНК: он включается, если есть повреждение, и остается выключенным, если его нет.

Возможно, неудивительно, что бактериальные и фаговые переключатели эволюционно связаны. Возникает вопрос: кто изобрел переключатель, бактерии или вирусы?

Наши предыдущие исследования и работы других исследователей показывают, что фаги появились первыми. В нашем недавнем отчете мы обнаружили, что SOS-ответ Bacteroidetes , группы бактерий, которая включает до половины бактерий, живущих в вашем кишечнике, находится под контролем фагового переключателя, который был перенастроен для реализации собственного комплекса бактерий. генетические программы. Это говорит о том, что бактериальные SOS-переключатели на самом деле являются фаговыми переключателями, переоснащенными много тысячелетий назад.

Когда умеренный фаг заражает бактериальную клетку и интегрирует свой геном в клеточную ДНК, он обычно бездействует до тех пор, пока не вырвется из клетки. Но как только ДНК фага становится частью ДНК бактерии, мутации могут разрушить генетический материал фага и сделать его неактивным. Это означает, что при повреждении ДНК фаг не сможет восстановиться и вырвется наружу. Со временем бактерия может адаптировать переключатель фага, чтобы контролировать свои собственные гены ответа SOS.
Микель Санчес-Осуна/Создано с помощью BioRender.com, CC BY-NC-ND

Изобретениями фагов кажутся не только бактериальные переключатели. Прекрасная детективная работа показала, что бактериальный ген, необходимый для клеточного деления, также возник в результате «одомашнивания» гена фагового токсина. Известно или подозревается, что многие бактериальные атакующие системы, такие как токсины и генетические пушки, используемые для их введения в клетки, а также маскировка, которую они используют для уклонения от иммунной системы, имеют фаговое происхождение.

Положительные стороны вирусов

Хорошо, вы можете подумать, что фаги — это здорово, но вирусы, которые нас заражают, уж точно не крутые. Тем не менее появляется все больше свидетельств того, что вирусы, поражающие растения и животных, также являются основным источником генетических инноваций в этих организмах.

Бактериофаги — кто они?

С проблемой супербагов, резистентных к антибиотикам бактерий, могут помочь справиться вирусы-бактериофаги — Нож

Возможная роль бактериофагов в лечении инфекции SARS-CoV-2

1. Введение

2. Вода Ганги и Фаг

3. Предлагаемые механизмы

3.

3.