Факторы яманаки: Биологи определили ген, который управляет старением «взрослых» стволовых клеток

Содержание

Биологи определили ген, который управляет старением «взрослых» стволовых клеток — Наука

ТАСС, 30 ноября. Молекулярные биологи выяснили, что снижение активности и уменьшение численности «взрослых» стволовых клеток в организме пожилых людей оказалось связано с работой гена GATA6. Если его «включить», то они начинают стареть гораздо быстрее. Результаты исследования опубликовал научный журнал Stem Cells.

За последние 20 лет молекулярные биологи открыли несколько механизмов, с помощью которых культуры стволовых клеток можно превращать во «взрослые» ткани костей, мускулов, кожи и нервной системы. В перспективе их можно использовать как своеобразные запчасти для лечения серьезных травм или различных дегенеративных заболеваний.

К примеру, ученые уже долгое время предполагают, что подобные проблемы можно решать с помощью так называемых MSC-клеток. Это «взрослые» стволовые клетки, небольшие количества которых есть во всех человеческих органах. При этом MSC-клетки сохраняют способность превращаться во многие типы тканей.

У пожилых людей их количество и уровень активности постепенно падают. Причины этого явления ученые не знали. В ходе нового исследования молекулярный биолог Вань-Цзюй Ли из Висконсинского университета в Мэдисоне (США) и его коллеги нашли ее.

Нобелевский лауреат Синья Яманака в середине XX века выяснил, что культуру почти любых «взрослых» клеток тела человека и других живых существ можно превратить в стволовые, если активировать в них четыре ключевых гена: MYC, OCT4, SOX2 и KLF4. Впоследствии эти гены назвали «факторами Яманаки». В результате подобной процедуры клетки омолаживаются и теряют свои оригинальные функции. Благодаря этому их можно превращать в заготовки любых тканей.

Как недавно выяснили американские биологи, с помощью той же процедуры можно омолаживать «взрослые» стволовые клетки, не меняя при этом их характеристик. Благодаря этому Ли и его коллеги детально изучили, как активация «факторов Яманаки» меняет работу генов и белков MSC-клеток.

Для опытов биологи извлекли MSC-клетки из синовиальной жидкости – густой массы, которая заполняет полость суставов – нескольких пожилых добровольцев. Затем ученые активировали в них факторы Яманаки.

Оказалось, что эта процедура действительно возвращала «взрослым» стволовым клеткам молодость. В результате они стали активнее делиться, вырабатывали меньше провоспалительных молекул и выполняли другие функции, которые постепенно угасают по мере их старения. Все эти положительные изменения, в свою очередь, были связаны с тем, что «перепрограммирование» клеток подавило работу гена GATA6, который связан с развитием некоторых внутренних органов тела человека.

В пользу этого, в частности, говорит то, что когда ученые подавляли этот ген с помощью коротких молекул РНК, то клетки «омолодились» похожим образом. Похожих результатов ученые добились в экспериментах на мышах, используя только два фактора Яманаки, OCT4 и KLF4.

В перспективе подобное открытие позволит омолаживать MSC-клетки пожилых людей, без риска того, что они превратятся в полноценные перепрограммированные стволовые клетки, которые могут делиться бесконтрольно. Это значительно расширит их терапевтическое применение и способность к восстановлению повреждений в тех органах, в которых они обитают, подытожили биологи.

клетки кожи удалось омолодить на 30 лет

08 апреля 2022
18:49

Ольга Мурая

Обновлённые клетки кожи не только «выглядели» моложе, но и начали выполнять защитные функции с новой силой.

Фото Pixabay.

Новое исследование обещает прорыв в регенеративной медицине.

Исследователи заставили клетки кожи человека совершить «прыжок во времени», омолодив их на целых 30 лет. Что интересно, учёным удалось перевести часы старения клеток на десятилетия назад, не дав подопечным забыть о своём предназначении.

Если нынешнее исследование удастся расширить в целую область в регенеративной медицине, это достижение со временем сможет произвести настоящую революцию.

Напомним, с возрастом способность наших клеток функционировать снижается. В геноме накапливаются множественные следы старения, такие как мутации. Регенеративная биология направлена на восстановление или замену таких «уставших» от выполнения своей функции клеток.

Одним из важнейших инструментов регенеративной биологии сегодня является метод создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иСК). Эта технология «стирает» некоторые молекулярные метки, которые делают клетки специализированными. Данный процесс можно сравнить с превращением взрослого дяди, который выбрал для себя профессию строителя, обратно в мальчишку-школьника, которые пока даже не представляет, что такое бетон.

В теории такие клетки-школьники (иСК) могут стать клетками любого типа или выбрать для себя любую профессию. Однако учёные пока не научились надёжно воссоздавать условия для повторной дифференцировки (выбора профессии) стволовых клеток во все возможные типы клеток.

В 2012 году разработчики методики создания иСК Синъя Яманака и Джон Гёрдон получили за неё Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Четыре ключевые молекулы, которые используются для «перепрограммирования» клеток называют факторами Яманаки.

Авторы новой работы поставили себе цель: запустить процесс «стирания памяти» особых клеток кожи — фибробластов — лишь частично. Зачем это было нужно? Условно говоря, учёные не хотели, чтобы взрослый дядя забыл полученные профессиональные знания — они лишь хотели его омолодить, чтобы тот лучше выполнял свою работу и меньше уставал.

Для этого они подвергли клетки воздействию факторов Яманаки не на 50 положенных дней, а всего на 13.

За это время удаляются возрастные изменения, и клетки временно теряют свою «индивидуальность». Частично перепрограммированным клеткам дали время для роста в нормальных условиях, чтобы посмотреть, вернётся ли к ним их специфическая функция (вспомнят ли они, что такое бетон и как работает башенный кран).

Анализ генома показал, что в клетках вновь появились маркеры, характерные именно для фибробластов. Это также было подтверждено в наблюдениях за перепрограммированными клетками: они вырабатывали коллаген.

Напомним, что коллаген — это своего рода строительные леса кожи. Чем старше мы становится, тем меньше коллагена вырабатывается в коже. Создание этого белка — одна из основных функций фибробластов, определяющих внешний вид кожи.

Чтобы показать, что клетки омолодились, исследователи изучили ряд известных на сегодняшний день признаков старения — ведь всем известно, что возраст это не просто цифра.

Во-первых, учёные «сверили» эпигенетические часы: химические метки в геноме, которые указывают на возраст клетки.

Затем исследователи изучили транскриптом: совокупность всех молекул РНК, производимых клеткой в процессе «считывания» генов.

По этим двум показателям перепрограммированные клетки оказались на 30 лет моложе, чем исходные!

Эта технология имеет огромный потенциал применения, ведь эти клетки не только «выглядели моложе», но и функционировали как молодые. То есть это вовсе не эстетическая процедура по подтягиванию лица, а реальное омоложение.

Тут стоит также вспомнить, что коллаген, составляющий основу соединительной ткани, участвует в заживлении ран. Многие люди в возрасте замечали, что раньше даже серьёзные раны на их коже затягивались за сутки-трое. Но с возрастом любой процесс восстановления замедляется, и у человека в годах даже неглубокая рана может зарастать неделю, а то и месяц.

Исследователи протестировали частично омоложенные клетки, надрезав слой клеток в чашке Петри. Они обнаружили, что их «обновлённые» фибробласты перемещаются в зону повреждения быстрее, чем у старых клеток.

Как считают исследователи, это признак того, что новый метод однажды можно будет использовать для создания клеток, которые лучше заживляют раны.

Остаётся добавить, что результаты этой работы представляют собой большой шаг вперёд в понимании процессов перепрограммирования клеток. Авторы исследования пророчат своей разработке большое будущее.

Исследование было опубликовано в издании eLife.

Ранее мы писали о том, как из стволовых клеток впервые вырастили полностью функциональную кожу

Больше удивительных новостей из мира науки и медицины вы найдёте в разделах «Наука» и «Медицина» на медиаплатформе «Смотрим».

Подписывайтесь на наши страницы в соцсетях. «Смотрим» – Telegram и Яндекс.Дзен, Вести.Ru – Одноклассники, ВКонтакте, Яндекс.Дзен и Telegram.

наука
медицина
омоложение
регенерация
стволовые клетки
старение
кожа
общество
новости

Факторы Yamanaka критически регулируют сигнальную сеть развития в эмбриональных стволовых клетках мыши

. 2008 Декабрь; 18 (12): 1177-89.

doi: 10.1038/cr.2008.309.

Сяосун Лю ¹ , Цзиньянь Хуан, Таотао Чен, Ин Ван, Шунмей Синь, Цзянь Ли, Ган Пей, Цзюхун Кан

Принадлежности

принадлежность

¹ Лаборатория молекулярной клеточной биологии, Институт биохимии и клеточной биологии, Шанхайский институт биологических наук, Китайская академия наук, Шанхай 200031, Китай.

PMID:
19030024
DOI:
10.1038/кр.2008.309

Сяосун Лю и соавт.

Сотовый рез.

2008 Декабрь

. 2008 Декабрь; 18 (12): 1177-89.

doi: 10.1038/cr.2008.309.

Авторы

Сяосун Лю ¹, Цзиньян Хуан, Таотао Чен, Ин Ван, Шунмей Синь, Цзянь Ли, Ган Пей, Цзюхун Кан

принадлежность

¹ Лаборатория молекулярной клеточной биологии, Институт биохимии и клеточной биологии, Шанхайский институт биологических наук, Китайская академия наук, Шанхай 200031, Китай.

PMID:
19030024
DOI:
10.1038/кр.2008.309

Абстрактный

Факторы Яманаки (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) в высокой степени экспрессируются в эмбриональных стволовых (ES) клетках, и их сверхэкспрессия может вызывать плюрипотентность как в соматических клетках мыши, так и в соматических клетках человека, что указывает на то, что эти факторы регулируют передачу сигналов в процессе развития. сеть, необходимая для плюрипотентности ЭС клеток. Однако системный анализ сигнальных путей, регулируемых факторами Яманаки, до сих пор полностью не описан. В этом исследовании мы идентифицировали целевые промоторы эндогенных факторов Яманаки в масштабе всего генома, используя ChIP (иммунопреципитация хроматина) на чипе в клетках ES мыши E14. 1, и мы обнаружили, что эти четыре фактора совместно занимали 58 промоторов. Интересно, что когда Oct4 и Sox2 были проанализированы как основные факторы, Klf4 функционировал, усиливая основные факторы регуляции развития, тогда как c-Myc, по-видимому, играет отчетливую роль в регуляции метаболизма. Анализ путей показал, что факторы Yamanaka коллективно регулируют сеть онтогенетических сигналов, состоящую из 16 онтогенетических сигнальных путей, девять из которых представляют ранее неизвестные пути в ES клетках, включая пути апоптоза и клеточного цикла. Далее мы проанализировали данные недавнего исследования факторов Яманаки в мышиных ES клетках. Интересно, что этот анализ также выявил 16 сигнальных путей развития, из которых 14 путей перекрываются с путями, обнаруженными в этом исследовании, несмотря на то, что гены-мишени и сигнальные пути, регулируемые каждым отдельным фактором Яманаки, значительно различаются между этими двумя наборами данных. Мы предполагаем, что факторы Yamanaka критически регулируют онтогенетическую сигнальную сеть, состоящую примерно из дюжины важных онтогенетических сигнальных путей, для поддержания плюрипотентности ES клеток и, возможно, также для индукции плюрипотентных стволовых клеток.

Цитируется

Изучение гетерогенности стволовых клеток глиобластомы: модуляция иммунной микросреды и терапевтические возможности.
Джонсон А.Л., Латерра Дж., Лопес-Бертони Х.
Джонсон А.Л. и соавт.
Фронт Онкол. 2022, 21 сентября; 12:995498. doi: 10.3389/fonc.2022.995498. Электронная коллекция 2022.
Фронт Онкол. 2022.
PMID: 36212415
Бесплатная статья ЧВК.
Обзор.
Углеродные квантовые точки для визуализации стволовых клеток и решения судьбы дифференцировки стволовых клеток.
Маджуд М., Гарг П., Чаурасия Р., Агарвал А., Моханти С., Мукерджи М.
Маджуд М. и др.
АСУ Омега. 2022 11 августа; 7(33):28685-28693. doi: 10.1021/acsomega.2c03285. Электронная коллекция 2022 23 августа.
АСУ Омега. 2022.
PMID: 36033677
Бесплатная статья ЧВК.
Обзор.
Биология островков во время COVID-19: Прогресс и перспективы.
Дос Сантос Т., Галипо М., Шукаруча Гомес А., Гринберг М., Ларсен М., Ли Д., Магера Дж., Мулчандани К.М., Паттон М., Перера И., Полишевска К., Рамдасс С., Шайеганпур К., Вафаеян К., Ван Аллен К., Ван Ю, Вайс Т, Эстолл Дж. Л., Малвихилл Э. Э., Скритон Р. А.; Diabetes Action Canada и Канадская сеть исследований и обучения островков.
Дос Сантос Т. и др.
Может ли диабет. 2022 июнь; 46 (4): 419-427. doi: 10.1016/j.jcjd.2021.11.002. Epub 2021 23 ноября.
Может ли диабет. 2022.
PMID: 35589534
Бесплатная статья ЧВК.
Обзор.
Расшифровка эпигенома сетчатки во время развития, болезни и перепрограммирования: достижения, проблемы и перспективы.
Зибетти К.
Зибетти С.
Клетки. 2022 25 февраля; 11 (5): 806. doi: 10.3390/cells11050806.
Клетки. 2022.
PMID: 35269428
Бесплатная статья ЧВК.
Обзор.
LncRNA IPW ингибирует рост протоковой карциномы in situ путем подавления ID2 через miR-29c.
Дешпанде Р.П., Шарма С., Лю Ю., Пандей П.Р., Пей Х., Ву К., Ву С.И., Тяги А., Чжао Д., Мо Ю.Ю., Ватабе К.
Дешпанде Р.П. и соавт.
Рак молочной железы Res. 2022 25 января; 24(1):6. doi: 10.1186/s13058-022-01504-4.
Рак молочной железы Res. 2022.
PMID: 35078502
Бесплатная статья ЧВК.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Эмбриональные клетки используют факторы Яманаки, чтобы бросить вызов гравитации развития | Институт биологии стволовых клеток и регенеративной медицины

20 февраля 2021 г.

Кристофер Вон

Уже давно общепринятым принципом развития является то, что клетки дают начало другим клеткам, обладающим таким же или меньшим потенциалом для производства различных видов тканей. Эмбриональные стволовые клетки могут дать начало стволовым клеткам крови и нервным стволовым клеткам, но нервные стволовые клетки никогда не дадут начало клеткам крови и иммунным клеткам вне лаборатории. Конрад Уоддингтон прекрасно проиллюстрировал этот процесс своим знаменитым пейзажем, изображающим шар, изображающий клетку, которая может скатиться с холма и направиться в ту или иную долину (ту или иную судьбу клетки). Но как только она выбрала путь крови и иммунитета, например, клетка не может перепрыгнуть через гребень в следующую долину и стать, например, мышечной клеткой. Считается, что в природе судьбы клеток постепенно ограничиваются — все остальное было бы подобно мячу, начинающему катиться в гору.

Теперь, однако, исследователи в лаборатории ученого института Джоанны Высоцкой, доктора философии, с некоторой помощью лаборатории директора института Ирва Вайсмана, доктора медицины, показали, что некоторые ранние клетки могут эффективно игнорировать эпигенетическую гравитацию, сворачивая ландшафт Уоддингтона. и становится более плюрипотентным, а не менее. И, возможно, столь же удивительно, что клетки делают это, используя факторы, которые, как ранее показал Шинья Яманака, могут создавать плюрипотентные клетки в лаборатории. Работа Яманаки, которая принесла ему Нобелевскую премию, никогда не показывала, что она управляет развивающимися организмами. Высоцкая и ее коллеги недавно опубликовали свою работу в Journal Science.

Лаборатория Высоцки долгое время изучала группу клеток раннего эмбриона, называемую нервным гребнем, сосредоточив внимание на определенной части, которая дает начало лицу. Клетки нервного гребня уже выбрали свой путь вниз по ландшафту Уоддингтона, чтобы стать эктодермой, дающей начало клеткам нервной системы. Эта эктодермальная ткань не должна давать начало мышечной, костной и соединительной ткани, которые обычно происходят из другого типа ткани, называемого мезодермой.

«Были некоторые идеи о том, как клетки нервного гребня могут дать начало очень разным типам клеток лица, например, возможно, существует небольшое подмножество клеток, которые сохранили свою плюрипотентность и способность производить мезенхимальные ткани», — сказал Высоцкая. .

Понимание того, что происходит, пришло после того, как исследователи начали проводить секвенирование РНК одиночных клеток в клетках нервного гребня, что позволило им посмотреть, какие белки вырабатывались конкретными клетками в разные периоды развития.

Знаменитый писатель Айзек Азимов однажды сказал, что самая захватывающая фраза, которую можно услышать в науке, та, которая предвещает новые открытия, — это не «Эврика!» но «это забавно…» Антуан Залк, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Высоцкой и ведущий автор научной статьи, заметил нечто, что сначала показалось странным совпадением. «Я рассказывал о наших данных и отметил, что, как ни странно, эти клетки нервного гребня продуцируют Oct4 и Nanog», — сказал Залк, назвав два широко известных фактора, которые, как показал Яманака, можно использовать для трансформации зрелых клеток в плюрипотентные клетки в лаборатории.

Высоцка побудил его продолжить это наблюдение, и после гораздо большего секвенирования и анализа отдельных клеток, проведенного с Рахулом Синха, доктором философии и студентом-медиком Гунсагаром Гулати из лаборатории Вейсмана, они показали, что небольшое подмножество клеток в нервном гребне может сами экспрессируют факторы Яманака и обращают вспять процесс дифференцировки, превращаясь в клетки, которые могут дать начало клеткам, которые они не могли производить раньше. На какое-то время мяч Уоддингтона действительно может бросить вызов гравитации и катиться вверх по склону.

«Меня также удивляет, что клетки делают это, используя коктейль факторов Яманаки», — сказал Высоцкая. «Вы могли бы подумать, что если увеличение плюрипотентности возможно, то может быть много других способов сделать это, но это предполагает, что в четырех факторах есть что-то универсальное, чего трудно достичь в других контекстах».

Теперь исследователь задается вопросом, что это означает для нашего понимания развития и других биологических процессов. «Эта работа меняет правила игры», — сказал Вайсман.

«Нервный гребень развития несколько уникален, но мне интересно, происходит ли эта реактивация более ранних генных программ в других случаях, например, при регенерации», — говорит Высоцка.

«Это свидетельствует о том, что совместная работа биологов-вычислителей и лабораторных биологов может привести к захватывающим открытиям.

Высоцка отмечает, что были наблюдения, что иногда факторы Яманаки, такие как Oct4, были обнаружены в раковых клетках, и это не принималось во внимание как Это несущественный признак того, насколько разрегулированными стали раковые клетки. «Теперь мы думаем, что, возможно, в некоторых случаях экспрессия этих факторов в раковых клетках может помочь им адаптироваться и колонизировать новые ниши», — сказала она.0003

Исследователи отмечают, что необходимо провести дополнительную работу, чтобы понять молекулярный процесс, происходящий в клетках нервного гребня в ответ на действие факторов Яманака. Более глубокое понимание того, как природа использует эти факторы, может привести к новым возможностям и более точному контролю их использования в лаборатории.

Исследователи также отмечают, что эта работа является свидетельством преимуществ междисциплинарных исследований. «В целом этому проекту очень помогло сотрудничество между различными лабораториями и дисциплинами», — сказал Гулати, который получает степень доктора медицины, а также докторскую степень в области биологии рака с упором на вычислительную биологию. «Это свидетельство того, как совместная работа вычислительных и лабораторных биологов может привести к захватывающим открытиям».

Факторы яманаки: Биологи определили ген, который управляет старением «взрослых» стволовых клеток — Наука

Биологи определили ген, который управляет старением «взрослых» стволовых клеток — Наука

клетки кожи удалось омолодить на 30 лет

Факторы Yamanaka критически регулируют сигнальную сеть развития в эмбриональных стволовых клетках мыши

принадлежность

Авторы

принадлежность

Абстрактный

Похожие статьи

Цитируется

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Эмбриональные клетки используют факторы Яманаки, чтобы бросить вызов гравитации развития | Институт биологии стволовых клеток и регенеративной медицины