Вирус бактериофаг: Механизм действия бактериофагов, как это работает. Фагочувствительность |

Содержание

Механизм действия бактериофагов, как это работает. Фагочувствительность

открытие пенициллина – первого антибиотика природного происхождения, воспринималось поначалу как шанс раз и навсегда победить инфекционные заболевания, уносившие миллионы жизней. Однако во второй половине прошлого века первоначальная эйфория пошла на убыль: выяснилось, что бактерии благодаря мутациям могут приобретать устойчивость к любому антибиотику и даже обмениваться между собой этими генами. Так началась «гонка вооружений» человека и бактерий.

Между препаратами бактериофагов и химическими антибиотиками существует принципиальное различие: антибиотик, в отличие от фагового препарата, убивает всё на своем пути, включая содружество полезных микроскопических обитателей организма.

Cовместная эволюция бактерий и фагов за последние 3 миллиарда лет привела к тому, что практически для любой болезнетворной бактерии имеется соответствующий вирус-«убийца».

В отличие от обычных антибиотиков, бактериофаги модифицируют свои генетические программы сами, что снимает проблему устойчивости. Результат – высокая избирательность: конкретный бактериофаг обычно эффективен в отношении лишь одного определенного бактериального вида или даже штамма бактерий.

Процесс уничтожения бактериальной клетки бактериофагом включает в себя несколько строго запрограммированных шагов.

Действие бактериофагов

Очень важным является то, что бактериофаги не трогают не «свои» бактерии, поэтому не вызывают гибель «хорошей» микрофлоры и, конечно, абсолютно безопасны для клеток высших организмов, включая человека.

При фаготерапии отсутствуют побочные эффекты, такие как аллергия, дисбактериоз, вторичные инфекции (например, грибковые), что нередко наблюдается при приеме антибиотиков. Бактериофаги могут применяться в комбинированной терапии с любыми лекарственными препаратами, включая антибиотики.

Препараты бактериофагов представляют собой раствор, используют их либо местно (например, на кожу или слизистые), либо принимают внутрь. В организме бактериофаги концентрируются в местах наибольшего поражения и размножаются до тех пор, пока находят бактерии-«мишени». После того, как бактерии-«мишени» закончились, фаги выводятся из организма.

Главная цель фаготерапии – остановить и повернуть вспять инфекционный процесс, чтобы дать иммунной системе организма возможность справиться с болезнью.

С помощью бактериофагов лечат

Инфекции мочеполовой системы	Инфекции органов дыхания
Инфекции желудочно-кишечного тракта	Ожоговые и раневые инфекции
Трофические язвы	Остеомиелит
Гнойно-воспалительные заболевания кожи и слизистых	Внутрибольничные инфекции

В идеальном случае перед началом лечения у конкретного больного следует выделить болезнетворную бактерию в культуру и подобрать бактериофаг из «коллекции» уже известных бактериальных вирусов.

Препараты бактериофагов трудно поддаются стандартизации из-за специфики производства. Даже опытный специалист не всегда может заранее предсказать эффективность того или иного препарата у конкретного пациента, так как разные бактериальные штаммы бактерий могут вызывать схожие проявления болезни. Выход – производство «коктейлей» из фагов, способных убивать разные штаммы и даже виды возбудителей. И такие препараты уже существуют — это комплексные, или поливалентные препараты бактериофагов

6 этапов работы бактериофагов

Условные обозначения

Бактерия

ДНК бактерии

Бактериофаг

ДНК фага

Адсорбция бактериофагов на бактериальных клетках

Специальные элементы фага, расположенные на поверхности в виде фибрилл или шипов, связываются со специфичными поверхностными молекулами — рецепторами на своей жертве — бактерии. Пока бактериофаг достаточно плотно не закрепится на поверхности бактерии, следующей стадии не происходит. Так как существует специальная система блокировки.

Инъекция нуклеиновой кислоты бактериофага внутрь клетки

После плотного прикрепления фага (адсорбции) происходит внедрение генетического материала бактериофага в тело бактерии. Для этого в структуре фага природа предусмотрела наличие специальных структур, которые действуют по типу шприца. Именно за счет этого фаг как бы делает инъекцию, растворяет оболочку и вводит свой генетический материал в бактерию. Для этого у фага есть агрессивный фермент для прокалывания бактерии.

Сборка фаговых частиц

Сборка молодых фагов начинается с упаковывания генетического материала в икосаэдрические белковые оболочки. Далее к фагам присоединяется хвост, на головке фага появляются различные, необходимые для его жизнедеятельности белки. Количество молодых фагов внутри бактерии возрастает. Новое поколение готовится к выходу из бактериальной клетки.

Репликация копий нуклеиновой кислоты бактериофага

Когда ДНК фага попадает в бактерию она может раствориться ферментами бактерии. Однако фаг защищает свою ДНК специальными липкими белками, которые замыкают молекулу в кольцо, делая ее неуязвимой. Далее происходит тиражирование генетического материала (ДНК) фага прямо в клетке бактерии.

Синтез белковых и нуклеиновых частиц

После заражения бактерии начинается перестройка клеточного метаболизма под нужды фага: разрушаются некоторые клеточные белки. Далее происходит включение генетического материала фага в метаболизм бактерии и начинается сборка новых, молодых фагов.

Выход зрелых фагов и смерть бактерии

Финал жизненного цикла фага — клеточный лизис. Молодые фаги используют для разрушения бактериальной клетки набор ферментов, которые расщепляют оболочки бактерий (лизины), и белков, создающих поры во внутренней мембране бактерии и обеспечивающих ускорение действия фермента лизина.

Противопоказания

Только индивидуальная непереносимость.

С клинической точки зрения фаги достаточно безопасны, поскольку люди с рождения встречаться с ними. Фаги – это постоянные спутники организма, они были обнаружены в желудочно кишечном тракте, коже, моче, во рту, где они содержаться в слюне. Бактериофаги являются безопасной альтернативой антибиотикам.

Сравнение профилактического и терапевтического использования фагов и антибиотиков

Бактериофаги

Антибиотики

Воздействие на бактерии

Фаги эффективно убивают чувствительные клетки бактерий (их действие бактерицидное).

Некоторые антибиотики (например, хлорамфеникол) бактериостатические; они скорее ингибируют рост бактерий, чем убивают клетки.

Селективность действия

Высокая селективность бактериофагов позволяет нацеливаться на специфичных патогенов, не затрагивая нормальную бактериальную флору (например, маловероятно, что фаги будут враждебны по отношению к нормофлоре пациентов).

Антибиотики атакуют не только бактерий – возбудителей заболеваний, но также все чувствительные микроорганизмы, включая нормальную – и часто полезную – микрофлору хозяина. Поэтому их неселективное действие нарушает микробный баланс в организме пациента, что может привести к различным побочным эффектам.

Побочные эффекты

Незначительные побочные эффекты при применении лечебных фагов (могут быть вызваны высвобождением эндотоксинов из бактерий, лизированных in vivo фагами).

Для антибиотиков характерно множество побочных эффектов, включая кишечные расстройства, аллергии и вторичные инфекции (например, грибковые инфекции).

Разработка новых препаратов

Естественная коэволюция бактерий и фагов может облегчить получение новых литических фагов против фагоустойчивых бактерий, появляющихся в результате действия других фагов или естественных изменений в бактериальных популяциях.

Создание новых антибиотиков (например, против антибиотикоустойчивых бактерий) требует временных затрат и может занять много лет.

Устойчивость бактерий к действию препарата

Из-за специфичности фагов маловероятно появление устойчивости у других бактериальных видов, не являющихся мишенями терапии.

Из-за широкого спектра активности антибиотики могут приводить к отбору устойчивых мутантов многих видов бактерий, а не только у штаммов мишени.

Применение препарата

Из-за специфичности фагов их успешное использование для предупреждения и лечения бактериальных инфекций требует идентификации этиологического агента и определения его фагочувствительности к препарату in vivo перед началом фагового лечения.

Эмпирически назначенные до идентификации этиологического агента антибиотики с большей вероятностью будут эффективны нежели фаговые препараты.

История открытия и производства бактериофагов

Феликс д’Эрелль

25 апреля 1873, Монреаль — 22 февраля 1949, Париж

Французский и канадский микробиолог. Первооткрыватель бактериофагов, которых детально описал и предложил использовать для лечения инфекционных заболеваний.

Результаты начального этапа изучения бактериофагов Феликс д’Эрелль изложил в фундаментальном труде «Бактериофаг» (1922), где подробно описал процессы лизиса бактерии-хозяина, выделения фагов из инфекционных бактерий и факторы, регулирующие стабильность внеклеточного фага.

Книга Феликса д’Эрелля «Бактериофаг. Его роль в иммунитете» (1921)

первыми бактерицидное действие некой субстанции наблюдали в конце XIX в. английский ученый Э. Ханкин, изучавшей действие «святой воды» индийской реки Ганг на «холерный микроб», и русский микробиолог Н. Ф. Гамалея, работавший с возбудителями сибирской язвы. Однако открытие вирусной природы бактерифагов произошло лишь десятилетия спустя благодаря независимым работам англичанина Ф. Туорта и получившего мировую известность француза Феликса д’Эрелля.

Сведения о раннем периоде жизни Феликса д’Эрелля туманны и противоречивы. К примеру, известно, что ученый, которого восемь (!) раз номинировали на Нобелевскую премию, к началу научной карьеры в знаменитом парижском Институте Пастера имел за плечами несколько месяцев учебы в университете, да опыт работы с бактериологическим материалом на алкогольном производстве.

Семья д’Эреллей: слева от ученого – его жена Мари Клер, справа – младшая дочь Хьюберта и старшая Марселла. Париж, 1919 г. © Institut Pasteur – Musée Pasteur

Елена Макашвили, Феликс дЭрелль и Георгий Элиава (слева направо) в Институте Элиавы

Феликс д’Эрелль в лаборатории по разработке вакцинных препаратов, Институт Пастера (Париж)

Феликс д’Эрелль

Открытие «микроорганизма чрезвычайно малых размеров, паразитирующего на бактериях» и названного им «бактериофагом», Феликс д’Эрелль обнародовал в 1917 г. Через два года он успешно провел первый эксперимент по лечению дизентерии с помощью бактериофага, предварительно проверив безопасность нового препарата на себе и сотрудниках института.

Примечательно, что в том же 1917 г. далеко от Парижа – на Кавказском фронте Первой мировой войны, в прифронтовом турецком городе Трапезунде, молодой грузинский врач Георгий Элиава случайно обнаружил бактерицидное действие воды реки Кура. Благодаря публикации Феликса д’ Эрелля он понял причину феномена — это бактериофаги. В последующие годы он неоднократно приезжал в Париж, чтобы работать вместе с кумиром, хотя на предложение Феликса д’Эрелля навсегда остаться во Франции отвечал просто: «Я нужен Грузии».

Фотография, сделанная в один из приездов Феликса д’Эрелля в Грузию для работы в Институте бактериофагов, которым руководил его давний друг и соратник Г. Г. Элиава. Крайний слева – Георгий Григорьевич Элиава; рядом с ним – г-жа д’Эрелль. Батуми, Грузия, 1934 г. © Institut Pasteur – Musée Pasteur

Гибель ближайшего соратника Феликса д’Эрелля совпала с «закатом» фаготерапии в Европе. Это было вызвано рядом объективных причин, главной из которых — неэффективные результаты лечения препаратами, которые выпускались разными частными фирмами с нарушениями технологии производства и хранения. А открытие в 30-годах XX века и распространение после Второй мировой войны антибиотиков, казалось бы поставит точку на развитии терапии фаговыми препаратами.

Тбилисский НИИВС

Однако этого не произошло. Институт бактериофагов выстоял и превратился в единственный в мире научный центр, где проводились серьезные исследования фагов. В конце 1930-х гг. с помощью холерного бактериофага советским медикам удалось не допустить вспышку этой инфекции на территории СССР. А во время Великой Отечественной войны бактериофаги массово применялись на фронте для лечения ран и предотвращения эпидемий кишечных заболеваний. Удивительно, но холерный бактериофаг, произведенный в походной лаборатории, развернутой в осажденном Сталинграде, во многом предопределил успех Сталинградской битвы. С его помощью удалось предотвратить эпидемию холеры в полевых условиях антисанитарии на территории тяжелых боев.

В последующие десятилетия производство целевых фагов и фаговых «коктейлей» в СССР активно развивалось. С 2000 г. интерес к лекарственным бактериофагам в мире неуклонно растет. Это связано с распространением устойчивости бактерий к антибиотикам. В этих условиях фаготерапия имеет шансы занять достойное место в медицине XXI века.

Элиава Георгий Григорьевич

13 января 1892 — 10 июля 1937

Грузинский микробиолог, работал с бактериофагами. Основоположник фаготерапии.

С именем Г. Г. Элиавы связано зарождение и развитие научно-исследовательской работы в области микробиологии в Грузии. По его инициативе в 1923 году в Тифлисе (с 1936 г — Тбилиси) был организован Институт бактериофагов (сегодня Научно-исследовательский институт бактериофага, микробиологии и вирусологии им. Г. Элиава ).

Бактериофаги — StatPearls — Книжная полка NCBI

Лаура М. Касман; Ла Донна Портер.

Информация об авторе

Последнее обновление: 26 сентября 2022 г.

Введение

Бактериофаги, также известные как фаги, представляют собой вирусы, которые инфицируют и размножаются только в бактериальных клетках. Они повсеместно распространены в окружающей среде и признаны наиболее распространенными биологическими агентами на Земле. Они чрезвычайно разнообразны по размеру, морфологии и геномной организации [1][2][3]. Однако все они состоят из генома нуклеиновой кислоты, заключенного в оболочку кодируемых фагом капсидных белков, которые защищают генетический материал и обеспечивают его доставку в следующую клетку-хозяина. Электронная микроскопия позволила детально визуализировать сотни типов фагов, некоторые из которых имеют «головы», «ноги» и «хвосты». Несмотря на такой внешний вид, фаги неподвижны и зависят от броуновского движения, чтобы достичь своих целей.

Как и все вирусы, бактериофаги очень видоспецифичны в отношении своих хозяев и обычно заражают только один вид бактерий или даже определенные штаммы внутри вида. Как только бактериофаг прикрепляется к восприимчивому хозяину, он следует одной из двух стратегий репликации: литической или лизогенной. Во время цикла литической репликации фаг прикрепляется к восприимчивой бактерии-хозяину, вводит свой геном в цитоплазму клетки-хозяина и использует рибосомы хозяина для производства своих белков. Ресурсы клетки-хозяина быстро преобразуются в вирусные геномы и капсидные белки, которые собираются в несколько копий исходного фага. Когда клетка-хозяин умирает, она активно или пассивно лизируется, высвобождая новый бактериофаг для заражения другой клетки-хозяина. В цикле лизогенной репликации фаг также прикрепляется к восприимчивой бактерии-хозяину и вводит свой геном в цитоплазму клетки-хозяина. Однако вместо этого фаговый геном интегрируется в хромосому бактериальной клетки или сохраняется как эписомальный элемент, где в обоих случаях он реплицируется и передается дочерним бактериальным клеткам, не убивая их. Интегрированные фаговые геномы называются профагами, а содержащие их бактерии — лизогенами. Профаги могут вернуться к литическому циклу репликации и убить своего хозяина, чаще всего в ответ на изменение условий окружающей среды [4].

Функция

Хотя бактериофаги не могут инфицировать и размножаться в клетках человека, они являются важной частью микробиома человека и важным посредником генетического обмена между патогенными и непатогенными бактериями [5][6]. Перенос генов от одного бактериального штамма к другому с помощью бактериофага называется трансдукцией и может происходить генерализованным или специфическим образом.

При «генерализованной» трансдукции случайные фрагменты бактериальной геномной ДНК упаковываются внутри фаговых капсидов вместо фаговой геномной ДНК по мере распада клетки-хозяина в результате литической репликации. Если фаг, несущий эту бактериальную ДНК, вводит ее в здоровую клетку-хозяина, она может интегрироваться в хромосому этой бактерии, изменяя ее геном и геном ее дочерних клеток.
При «специализированной» трансдукции считается, что лизогенные фаги, которые были амплифицированы в популяции бактерий, вырезают некоторую бактериальную ДНК вместе со своим геномом при запуске цикла литической репликации. Поскольку лизогены имеют один и тот же сайт интеграции, все фаги-потомки передают один и тот же бактериальный ген своим новым хозяевам.

Помимо генетического обмена, бактериофаги могут изменять микробные популяции, потому что они охотятся на определенные виды бактерий, оставляя другие невредимыми. На протяжении более 100 лет исследователи пытались использовать это свойство в качестве средства для лечения патогенных бактериальных инфекций у людей и животных. Хотя дикие фаги, вероятно, оказывают временное воздействие на популяции диких бактерий [7], существует множество препятствий для клинического использования литических бактериофагов в качестве антимикробной терапии (фаговая терапия) у людей. Во-первых, штаммы диких бактерий очень разнообразны, и многие из них устойчивы к одному или нескольким фагам. Известно много механизмов резистентности, например, CRISPR-Cas9.система, разработанная в настоящее время как инструмент для генетических манипуляций в лаборатории, возникла как бактериальный защитный механизм против заражения бактериофагами [8]. Кроме того, фаги гораздо более иммуногенны, чем противомикробные препараты, и быстро выводятся из крови ретикулярной эндотелиальной системой. Их большой размер по сравнению с противомикробными препаратами, вероятно, ограничит их использование местным применением, если будут найдены эффективные фаговые коктейли. Некоторые исследователи предположили, что использование фаговых ферментов, которые могут проникать через стенки бактериальных клеток, может быть более простой стратегией [9].]. На сегодняшний день не проводилось рандомизированных, контролируемых, двойных слепых испытаний, показывающих эффективность какой-либо стратегии на людях.

Клиническое значение

Фаги имеют клиническое значение по нескольким причинам. Во-первых, многие высокопатогенные бактериальные токсины кодируются геномами бактериофагов, так что бактерия-хозяин является патогенной только тогда, когда лизогенизируется кодирующим токсин фагом. Примерами являются холерный токсин в Vibrio cholerae [10], дифтерийный токсин в Corynebacterium diphtheriae 9.0034
[11] , ботулинический нейротоксин в Clostridium botulinum [12], бинарный токсин Clostridium difficile [13] и шига-токсин видов Shigella [10][14]. Без токсинов, кодируемых фагами, эти виды бактерий либо намного менее патогенны, либо вообще не патогенны. Почему фаги кодируют эти токсины, неизвестно. В то время как холерный токсин, возможно, помогает как фагу, так и его хозяину добраться до следующей жертвы, вызывая обильную водянистую диарею, паралич, вызванный ботулиническим токсином, по-видимому, имеет противоположный эффект.

Во-вторых, бактериофаги являются векторами для горизонтального переноса генов, включая гены устойчивости к противомикробным препаратам [5]. Они также были разработаны для введения генов в определенные штаммы для клинического эффекта, хотя это использование в настоящее время находится на стадии тестирования [15].

Третий клинически значимый аспект бактериофагов заключается в том, что их обнаружение можно использовать в качестве биомаркера присутствия их хозяина в сложной пробе окружающей среды. Это чаще всего используется в качестве заменителя фекального загрязнения источников воды. Если фаг присутствует, то, скорее всего, присутствует и хозяин. В качестве альтернативы фаги были сконструированы для производства обнаруживаемой молекулы, такой как люцифераза, когда они заражают своего хозяина в качестве средства обнаружения бактерий в смешанном образце окружающей среды [16].

Хотя бактериофаги в основном вытеснены более новыми технологиями, они также имеют клиническое значение благодаря своей способности различать штаммы одного и того же вида бактерий. Большинство изученных видов бактерий имеют несколько патогенных бактериофагов, так же как люди как вид восприимчивы к нескольким вирусам. Различные штаммы внутри вида устойчивы к одним фагам, а не к другим. При систематическом заражении каждого штамма стандартной панелью фагов для этого вида каждый штамм можно идентифицировать по характеру восприимчивости и устойчивости к каждому типу фага. Фаговое типирование Staphylococcus aureus , например, использовал стандартизированную панель бактериофагов, совместно используемую во всем мире, для дифференциации штаммов S. aureus . До разработки молекулярных методов для этой цели, таких как мультилокусное типирование последовательностей и гель-электрофорез в пульсирующем поле, фаговое типирование было стандартным критерием для отслеживания штаммов в эпидемиологических целях [17].

Наконец, бактериофаги были первым открытым типом вирусов и стали частью многих фундаментальных открытий молекулярной биологии. Например, доказательства того, что ДНК является молекулой, передающей генетическую информацию, основные механизмы регуляции генов и генетический код, и это лишь некоторые из них, были обнаружены с помощью бактериофагов.

Улучшение результатов работы команды здравоохранения

Устойчивость к антибиотикам и инфекционный контроль

Бактериофаги являются движущей силой эволюции бактерий в микробиоме человека (уровень доказательности II). Профаг можно заставить переключиться на литический цикл репликации с помощью стресса клетки-хозяина, включая противомикробные препараты. Следовательно, можно ожидать, что лечение антибиотиками, особенно направленное на микробную флору кишечника, также изменит вирусный (фаговый) микробиом. Бактериофаги не так легко инактивируются, как вегетативные бактериальные клетки, но они уязвимы для УФ-инактивации, автоклавирования и стандартных процедур дезинфекции в больницах.

Заболевание, опосредованное бактериальными токсинами

Для всех членов бригады, ухаживающих за пациентом с заболеванием, вызываемым токсинами, такими как холера или шигелла, важно, чтобы процедуры дезинфекции выбирались с учетом их способности инактивировать как вирусы, так и бактерии. Несмотря на то, что бактериофаги не заражают клетки человека напрямую, они могут опосредовать перенос генов вирулентности от патогенных к непатогенным бактериальным штаммам.

Контрольные вопросы

Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.
Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.: Симмондс П., Айевсакун П. Классификация вирусов – где провести черту? Арх Вирол. 2018 авг; 163(8):2037-2046. [Бесплатная статья PMC: PMC6096723] [PubMed: 30039318]
2.: Hatfull GF, Hendrix RW. Бактериофаги и их геномы. Карр Опин Вирол. 2011 окт;1(4):298-303. [Бесплатная статья PMC: PMC3199584] [PubMed: 22034588]
3.: Doore SM, Fane BA. Микровирусы: разнообразие, сборка и экспериментальная эволюция. Вирусология. 2016 Апрель; 491: 45-55. [PubMed: 26874016]
4.: Переключатель Пташне М. Лямбда: уроки обмена модулями. Карр Биол. 20 июня 2006 г .; 16 (12): R459-62. [PubMed: 16782001]
5.: Бойд Э.Ф. Кодируемые бактериофагами бактериальные факторы вирулентности и взаимодействия фаг-остров патогенности. Adv вирус Res. 2012;82:91-118. [PubMed: 22420852]
6.: Watson BNJ, Staals RHJ, Fineran PC. CRISPR-Cas-опосредованная устойчивость к фагам усиливает горизонтальный перенос генов путем трансдукции. мБио. 13 февраля 2018 г., 9(1) [бесплатная статья PMC: PMC5821089] [PubMed: 29440578]
7.: Де Сорди Л., Лоуренсо М., Дебарбье Л. Битва внутри: Взаимодействие бактериофагов и бактерий в желудочно-кишечном тракте тракт. Клеточный микроб-хозяин. 2019 13 февраля; 25 (2): 210-218. [В паблике: 30763535]
8.: Кристин Дж.Р., Беккерт М.В. Происхождение и применение CRISPR-опосредованного редактирования генома. Эйнштейн Дж. Биол. Мед. 2016;31(1-2):2-5. [Бесплатная статья PMC: PMC5319590] [PubMed: 28232776]
9.: Maciejewska B, Olszak T, Drulis-Kawa Z. Применение бактериофагов по сравнению с фаговыми ферментами для борьбы и лечения бактериальных инфекций: амбициозный и реалистичный заявление? Приложение Microbiol Biotechnol. 2018 март; 102(6):2563-2581. [Бесплатная статья PMC: PMC5847195] [PubMed: 29442169]
10.: Pham TD, Nguyen TH, Iwashita H, Takemura T, Morita K, Yamashiro T. Сравнительный анализ области профага CTX штаммов Vibrio cholerae седьмой пандемической волны 1, выделенных в Азии . Микробиол Иммунол. 2018 Октябрь; 62 (10): 635-650. [Бесплатная статья PMC: PMC6220881] [PubMed: 30211956]
11.: Холмс РК. Биология и молекулярная эпидемиология дифтерийного токсина и гена tox. J заразить дис. 2000 г., февраль; 181 Приложение 1: S156-67. [В паблике: 10657208]
12.: Fortier LC. Вклад бактериофагов в биологию и вирулентность патогенных клостридий. Adv Appl Microbiol. 2017;101:169-200. [PubMed: 29050666]
13.: Fortier LC. Бактериофаги способствуют формированию видов Clostridioides (Clostridium) difficile . Фронт микробиол. 2018;9:2033. [Бесплатная статья PMC: PMC6127314] [PubMed: 30233520]
14.: Doore SM, Schrad JR, Dean WF, Dover JA, Parent KN. Фаги шигелл, выделенные во время вспышки дизентерии, обнаруживают необычные структуры и широкое видовое разнообразие. Дж Вирол. 2018 15 апр;92(8) [Статья бесплатно PMC: PMC5874400] [PubMed: 29437962]
15.: Motlagh AM, Bhattacharjee AS, Goel R. Контроль биопленки с помощью природных и генетически модифицированных фагов. World J Microbiol Biotechnol. 2016 апр;32(4):67. [PubMed: 26931607]
16.: Schofield DA, Sharp NJ, Westwater C. Платформы на основе фагов для клинического обнаружения бактериальных патогенов человека. Бактериофаг. 2012 01 апреля; 2(2):105-283. [Бесплатная статья PMC: PMC3442824] [PubMed: 23050221]
17.: Wiśniewska K, Szewczyk A, Piechowicz L, Bronk M, Samet A, Swieć K. Использование spa и фагового типирования для характеристики клинических изолятов метициллин-резистентного Staphylococcus aureus в Университетском клиническом центре в г. Гданьск, Польша. Folia Microbiol (Прага). 2012 май; 57(3):243-9. [Бесплатная статья PMC: PMC3345334] [PubMed: 22532090]